Оксиданти при хронічній хворобі нирок Американське товариство нефрологів
Анотація
Хронічна хвороба нирок є світовою проблемою охорони здоров'я, яка зачіпає приблизно 10% дорослого населення США і пов'язана з високим рівнем поширеності серцево-судинних захворювань та високими економічними витратами. Хронічна ниркова недостатність, встановлена, як правило, переростає в термінальну стадію захворювання нирок, що передбачає деякі загальні механізми, що в кінцевому підсумку спричиняють утворення рубців та подальшу втрату нефрону. Цей огляд визначає термін реактивні метаболіти кисню (ПЗ) або окислювачі та представляє наявні експериментальні докази на підтримку ролі оксидантів у діабетичній та недіабетичній гломерулярній хворобі та їх ролі в пошкодженні тубулоінтерстиціального супроводу. На завершення він переглядає обмежені людські дані, які надають певний доказ концепції того, що спостереження на експериментальних моделях можуть мати значення для захворювання людини.
Хронічна хвороба нирок (ХХН) - це проблема світового здоров’я у всьому світі, яка зачіпає приблизно 10% дорослого населення США (1) і пов’язана з високим рівнем поширеності серцево-судинних захворювань (2) та високими економічними витратами (3,4). Хронічна ниркова недостатність, встановлена, як правило, переростає в термінальну стадію захворювання нирок, навіть коли процес первинного захворювання лікувався або здається неактивним. Це свідчить про те, що зміни та пристосування в нефронах, які залишаються після початкової образи, в кінцевому підсумку спричиняють утворення рубців та подальшу втрату нефрону, що призводить до кінцевої стадії нирок.
Часткове відновлення кисню може і відбувається в біологічних системах, що призводить до утворення частково відновлених та потенційно токсичних реактивних проміжних сполук кисню (8,9). Послідовне відновлення кисню по одновалентному шляху призводить до утворення супероксидного аніона, H2O2, гідроксильного радикала та води (8,9).
Метаболізм H2O2 за допомогою мієлопероксидази, отриманої нейтрофілами (MPO; фермент, який відповідає за зелений колір гною), утворює високореактивні токсичні продукти, включаючи хлоридну кислоту (HOCl, активний інгредієнт відбілювача Clorox).
Принаймні одна функціональна роль HOCl, антимікробна активність, добре встановлена. Різні продукти, отримані в результаті дії системи MPO-H2O2-хлорид, включаючи продукти аддукції тирозилових радикалів, а також їх потенційну роль у захворюваннях нирок детально описані в огляді Malle et al. (10).
Супероксид і H2O2, здається, є основними видами; вони можуть відігравати роль в утворенні додаткових і більш реакційноздатних окисників, включаючи високореактивний гідроксильний радикал (або споріднені високоокислювальні види), в якому метали, такі як залізо, виступають каталізатором у реакції, яку зазвичай називають металізована реакція Габера-Вейса (11).
Залізо також відіграє важливу роль у ініціюванні та розповсюдженні перекисного окислення ліпідів, або каталізуючи перетворення первинних радикалів кисню в гідроксильні радикали, або утворюючи перферрильний іон. Крім того, залізо може каталізувати безпосередньо перекисне окислення ліпідів, окислювальну реакцію поліненасичених ліпідів, видаляючи атоми водню з поліненасичених жирних кислот у ліпідних бішарах мембран органел (11).
Оскільки залізо може брати участь у формуванні ПЗП, організми дуже обережно поводяться із залізом, використовуючи транспортні білки, такі як трансферин, та білки, що зберігаються, такі як феритин, і мінімізуючи розмір внутрішньоклітинного пулу заліза. Наявність заліза для стимулювання утворення гідроксилу in vivo дуже обмежена в звичайних умовах; це захоплення заліза може розглядатися як внесок у антиоксидантний захист. Незважаючи на те, що було багато суперечок щодо наявності каталітичних іонів металів in vivo, зараз добре встановлено, що сам оксидантний стрес може забезпечити каталітичне залізо (11). Ці метаболіти кисню, включаючи супероксид і гідроксильний радикал вільнорадикальних видів, та інші метаболіти, такі як H2O2 та гіпогалову кислоту, часто позначаються спільно як ПЗМ або активні форми кисню (АФК) або просто як окислювачі.
Експериментальні дослідження
Роль оксидантів у лейкоцитозалежному гломерулонефриті
Дві моделі проліферативного гломерулонефриту, які були добре вивчені, - це модель антитіл проти клубочкової базальної мембрани (анти-GBM) та анти-Thy 1.1. Анти-GBM-антитіло - це добре охарактеризована модель комплемент- та нейтрофільно-залежного пошкодження клубочка, а anti-Thy 1.1 - добре охарактеризована модель мезангіопроліферативного гломерулонефриту, який індукується анти-мезангіальними клітинними антитілами. У цьому розділі ми розглядаємо дані щодо посиленого утворення окисників, здатності оксидантів викликати протеїнурію та дослідження з поглиначами ПЗУ (Таблиця 1).
Докази ролі окисників у лейкоцитозалежному GN a
Посилене вироблення окисників було продемонстровано в гломерулонефриті, спричиненому анти-Thy 1.1 та анти-GBM, цитохімічними методами (12) та в ізольованих клубочках (13) або макрофагах (13,14). Деякі імунні реактиви, такі як оброблений сироваткою крові зимозан (стимул рецептора C3b), агрегований теплом IgG (стимул рецептора Fc), імунні комплекси, компоненти комплементу та антинуклеарні антитіла (15), як показано, викликають окислювальний сплеск. Це свідчить про те, що оксиданти можуть бути важливими при ексудативному та проліферативному гломерулонефриті.
Лейкоцити можуть спричиняти протеїнурію (ознаку хвороб клубочків), пошкоджуючи GBM. Деградація GBM стимульованими нейтрофілами спричинена активацією прихованого металоферменту (найімовірніше желатинази) HOCl або подібним окисником, який утворюється галогенідною системою MPO-H2O2 (16). На додаток до цього спостереження in vitro, вливання форболу міристат ацетату (потужного активатора лейкоцитів) або фактора отрути кобри в нирковій артерії викликало значну протеїнурію, яка запобігалася каталазою (яка руйнує H2O2) та виснаженням нейтрофілів (17–19) . Вливання MPO з подальшим вмістом H2O2 призводить до значної протеїнурії (20), а через 4-10 днів розвивається помітне проліферативне ураження клубочків (21). На додаток до того, що викликає протеїнурію, було показано, що система, що генерує окислювач, індукує зменшення площини поверхні клубочків та мезангіальних клітин та збільшення фосфорилювання легких ланцюгів міозину, біохімічного маркера скорочення (22), який, зменшуючись площа поверхні мезангіальних клітин може призвести до зменшення ШКФ.
У моделі антитіл проти GBM лікування каталазою помітно знижує протеїнурію (23) та поглинач гідроксильних радикалів або хелатор заліза значно послаблює протеїнурію (24). У моделі anti-Thy 1.1 лікування антиоксидантною α-ліполовою кислотою призвело до зменшення вироблення окисників, зменшення фосфорильованої позаклітинної регульованої сигналом кінази (ERK), значного поліпшення ураження клубочків, виміряного гістологічно, та зниження експресії TGF-β1 ( 25).