Ожиріння підвищує чутливість до ураження печінки ендотоксинами. Наслідки для патогенезу
Ожиріння є фактором ризику для ряду різноманітних захворювань, включаючи діабет II типу, гіперліпідемію, серцево-судинні захворювання, остеоартроз та різні інфекції (1). Хоча захворювання печінки не широко оцінюється як ускладнення ожиріння, епідеміологічні дані свідчать про те, що ожиріння збільшує ризик цирозу. Наприклад, в аутопсійних серіях ожиріння було визначено єдиним фактором ризику захворювання печінки у 12% пацієнтів з цирозом печінки (2). І навпаки, цироз печінки приблизно у шість разів частіше спостерігається у людей із ожирінням, ніж серед загальної популяції (2–4).
Патогенез захворювань печінки, пов’язаних із ожирінням, невідомий. Вважається, що відбувається поступовий перехід від печінкового стеатозу до стеатогепатиту і, зрештою, до цирозу (5–7). Стеатоз печінки поширений у людей із ожирінням і був зафіксований у осіб, які на 10% перевищують ідеальну масу тіла (3). Хоча щонайменше у 40% хворих із ожирінням пацієнтів, які переносять операцію на черевній порожнині для лікування ожиріння, спостерігається стеатоз печінки (8, 9), лише у частини людей із ожирінням, що страждають ожирінням, розвивається цироз. Здається, для прогресування захворювання потрібен один або кілька попередніх епізодів стеатогепатиту. Гістологічні особливості стеатогепатиту, пов’язаного з ожирінням, нагадують симптоми стеатогепатиту, спричиненого алкоголем (10, 11). Вважається, що стеатогепатит викликає фіброгенну реакцію, яка, ймовірно, призведе до значного відкладення колагену та печінкової вузликовості, тобто цирозу. Це підтверджується даними, які вказують на те, що через 10 років менше 10% пацієнтів із ожирінням із стеатогепатитом мають нормальну морфологію печінки і що майже 40% стали циротичними (5, 6). Стеатогепатит також є важливою передумовою алкогольного цирозу (12, 13), тому спокусливо припустити, що, як і алкоголь, ожиріння схиляє людей до стеатогепатиту.
Експериментальні дані свідчать про те, що продукти, що походять з кишечника, включаючи бактеріальний ліпополісахарид (LPS) та ендотоксин, беруть участь у патогенезі алкогольного стеатогепатиту (14). Цікавим є те, що операція шлунково-кишкового шунтування, процедура, яка збільшує портальну ендотоксемію, більше не є переважною для лікування патологічного ожиріння, оскільки вона пов’язана з надзвичайно високою частотою розвитку стеатогепатиту та цирозу у цих осіб (8, 9). У сукупності ці спостереження свідчать про те, що ожиріння може схилити людей до захворювань печінки, збільшуючи печінкову чутливість до ендотоксину. Щоб перевірити цю гіпотезу, два різні штами генетично ожирених гризунів (та їх худорлявих послідовників) лікували низьким рівнем LPS, після чого порівнювали появу печінково-специфічних ферментів у крові, гістологію печінки та показники виживання. Наші результати демонструють підвищену гепатотоксичність та зниження виживання після дії LPS в обох штам із ожирінням і пропонують два механізми - змінену функцію клітин Купфера та підвищену чутливість гепатоцитів до фактора некрозу пухлини α (TNFα), які можуть опосередковувати чутливість до ожиріння до ендотоксину.