Переходячи від Метхнікова, мислення про терапію мікробіомами при раку

Саман Малекі Варекі

1 відділ експериментальної онкології, відділення онкології, Медичний факультет Шуліха, вул. Річмонд 1151, Лондон, ON N6A 5C1, Канада

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

Райан М Чані

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

5 Департамент мікробіології та імунології, Університет Західного Онтаріо, вул. Річмонд 1151, Лондон, ON N6A 5C1, Канада

Каміла Абдур-Рашид

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Ліам Бреннан

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Джеремі П. Бертон

2 Дослідницький інститут охорони здоров’я Лоусона, вулиця Гросвенор 268, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

3 Канадський центр мікробіомів та пробіотиків людини, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Канада

4 відділення урології, відділення хірургії, медичний факультет Шуліха, 268 Grosvenor Street, Лондон, ON N6A 4V2, Канада

Анотація

Вступ

Мікробіом людини є складною екосистемою, яка співіснувала зі своїм господарем, хоча наше розуміння його ширшої функціональної ролі обмежене. Ми лише починаємо розуміти, що метаболічний розпад харчових та поглинених речовин мікробіотою може мати великий вплив на біологічні системи. Метаболізм ксенобіотиків, ймовірно, стане головним напрямком майбутніх досліджень мікробіомів, оскільки це змінить спосіб доставки фармацевтичних препаратів. Це не оригінальне поняття. Повторно переглядаються роздуми про роботу Метчникова, що вивчає «людську флору», пробіотики та його одержимість старінням. Був проміжок часу між нашим розумінням інфекційної хвороби та відкриттям перших антибіотиків, коли рівноважно розглядався баланс між мікробами та нами самими [1]. Мечников постулював, що саме гниття товстої кишки бактеріями, що продукують токсин, бере участь у її канцерогенезі [2]. Зараз ми вітаємо Метчнікова як батька терапії мікробіомами, але самі бактерії - це лише половина історії.

У багатьох дослідженнях мікробіому кишечника спостерігається зниження бактеріального різноманіття з віком або захворюванням [7]. Це також було підтверджено на моделях тварин [8]. Нещодавно наша лабораторія завершила спільне дослідження в Китаї [9], де мікробіоти кишечника досліджували когорту поперечного перерізу понад 1000 дуже «здорових» китайців від 3 років до століття старше 100 років. Одним з найцікавіших результатів було виявлення того, що склад мікробіоти столітців був подібним до складу людей на десятки років молодше, 30–50 років, на відміну від інших досліджень. Це викликає звичні запитання. Чи відображає мікробіом лише фізичний стан свого господаря? Або це зіграло захисну роль у збереженні окремої хвороби вільною? Оновлене захоплення мікробіомом, безумовно, буде певним часом стимулювати дослідження, що вивчають його діагностичні (прогностичні та прогнозні) та лікувальні можливості.

Розуміння метаболізму ліків

Існує два важливі фактори, які слід зрозуміти щодо метаболізму ліків бактеріями. По-перше, багато фармацевтичні агенти погано розчиняються, а по-друге, мікроби можуть використовувати різноманітне джерело поживних речовин. Завдяки простоті прийому, пероральний прийом є найпоширенішим та переважно використовуваним способом доставки фармацевтичних препаратів, оскільки він пов’язаний, зокрема, з високим рівнем відповідності пацієнтам, економічною ефективністю та низьким рівнем стерильності [10]. Помірна біодоступність є основною перешкодою для пероральних режимів дозування ліків. Це багато в чому пояснюється поганою розчинністю та низькою проникністю кишечника [10]. Тому ліки з поганою розчинністю часто вимагають високих доз для досягнення терапевтичних концентрацій у сироватці крові. За оцінками, понад 40% нових хімічних речовин, розроблених у фармацевтичній промисловості, практично не розчиняються у воді [10].

Мікроби існують у найнеприємніших середовищах на цій планеті і використовують для виживання найрізноманітніші субстрати як джерела вуглецю та азоту. Мікроби, що існують у нас, мають величезну здатність метаболічного потенціалу. Це оцінюється за допомогою метаболічних шляхів, закодованих у геномах бактерій, що знаходяться в кишечнику, який, як вважають, перевищує 100-кратну функціональну здатність наших власних можливостей [11]. Не дивно, що коли бактерії стикаються з новим субстратом, який зазвичай не знаходиться в шлунково-кишковому тракті, багато хто може легко адаптуватися до його використання. Здатність бактерії адаптуватися забезпечує конкурентну перевагу в ніші, багатій конкурентами та обмеженою для субстратів. Незважаючи на те, що між особинами існує набір мікробів, кожен певним чином містить унікальний мікробіом. Саме ця різноманітність вимагатиме управління щодо персоналізованих підходів до медицини, щоб забезпечити відповідну реакцію з фармацевтичним агентом. Потрібно буде знати, які мікроорганізми присутні не лише як показник ймовірної активності ксенобіотиків, але й щодо токсичності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.