Погоня за Менделем п’ять питань для персоналізованої медицини - Joyner - 2014 - The Journal of Physiology
Відділення анестезіології, клініка Майо, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США
Відповідний автор М. Дж. Джойнер: Клініка Майо, відділення анестезіології, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США. Електронна адреса: [email protected] Шукайте інші статті цього автора
Кафедра біохімії та молекулярної біології, клініка Мейо, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США
Відділення анестезіології, клініка Майо, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США
Відповідний автор М. Дж. Джойнер: Клініка Майо, відділення анестезіології, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США. Електронна адреса: [email protected] Шукайте інші статті цього автора
Кафедра біохімії та молекулярної біології, клініка Мейо, 200 First Street SW, Рочестер, MN 55905, США
Анотація
Вступ
Важливо також підкреслити, перш ніж продовжувати, що концепція гена передує ДНК і спочатку була визначена або передбачалася чимось, що має фенотиповий ефект високого рівня як такі (Йоганнсен, 1911; Герштейн та ін. 2007; Едвардс, 2011). Таким чином, здається обгрунтованим стверджувати, що оскільки ранні статистичні оцінки спадковості Галтона-Фішера були високими, тоді «гени» в сенсі до ДНК керували спадковістю. Слід також зазначити, що зміна протягом багатьох років визначення «що таке ген» до сучасної ДНК-орієнтованої версії, можливо, також сприяло надто спрощеному погляду на взаємозв'язок генотип-фенотип, що стосується ДНК. Проблеми, пов'язані з цим надто спрощеним поглядом, тоді, ймовірно, будуть посилюватися так званою Центральною догмою молекулярної біології, яка стверджує, що передача інформації від ДНК до білків та фенотип розширення по суті є однобічною вулицею (Crick, 1970). Таким чином, статистичні оцінки спадковості та основні підходи до їх складання залишалися однаковими протягом багатьох років, тоді як концепція того, що є геном, різко змінилася.
Такі спостереження та оцінки стимулювали генетиків вважати, що потенційно велика кількість внутрішньо- та міжлокусних алелів відповідає за фенотипові зміни складних ознак, і цей пошук тривав, оскільки визначення гена стало ДНК-орієнтованим (для історичних перспектива див. Fisher, 1919 та Edwards, 2011).
Якщо підтримка досліджень продовжуватиметься на енергійному рівні, важко уявити, що геномна наука не скоро розкриє таємниці спадкових факторів при серцевих захворюваннях, раку, діабеті, психічних захворюваннях та ряді інших станів.
Однак для того, щоб лінійний погляд на персоналізовану медицину, викладений на початку цього нарису, працював щодо загальних захворювань, здається, що потрібно дотримуватися трьох критеріїв. По-перше, повинен бути визначений чітко визначений генетичний варіант або пов’язаний шлях, чітко пов’язаний із захворюванням. По-друге, цей варіант повинен бути модифікованим або діяти за допомогою певного профілактичного чи терапевтичного втручання. По-третє, коли така інформація доступна, пацієнти, окремі клініцисти та системи охорони здоров’я раціонально використовуватимуть її для зменшення ризику захворювання та/або вдосконалення прийняття терапевтичних рішень. Завдяки цим вступним коментарям, як основою, ми зараз порушуємо п’ять питань для загальної галузі персоналізованої медицини.
Який на сьогодні стан відносин генотип – фенотип?
У парентеті, безліч рідкісних генотипів стали явними причинами катастрофічних захворювань. Хорошим прикладом є потенційно летальна гіпертрофічна кардіоміопатія та інші аритмогенні стани, які, як правило, вбивають здорових молодих спортсменів із незначним попередженням або зовсім без нього. На відміну від ранньої надії, що лише кілька варіантів неправдивих виробників будуть відповідальними за ці умови, з’явилася величезна кількість приватних мутацій (Landstrom & Ackerman, 2010). Важливіше те, що не всі носії потенційно летального генотипу виявляють фенотип, що викликає занепокоєння, висвітлюючи загальну проблему змінної пенетрантності для прогностичної медицини на основі генотипової інформації. У осіб, які не постраждали, можливо, використовуються інші захисні або надлишкові шляхи, які або контролюють вираз потенційно летального варіанту, або протидіють йому іншими способами для пом'якшення летальності. Молекулярні шляхи, що беруть участь у цьому пом'якшенні, можуть включати некодуючу транскрипцію, те, як шляхи взаємодіють як мережі, і майже неминучу роль епігенетичних механізмів.
Більш позитивним є те, що рідкісні та, як правило, приватні мутації можуть пояснити деякі крайні випадки крайнього довголіття, але, як і у випадку з фенотипами, які, ймовірно, мають складні причини, чіткі генетичні пояснення крайнього довголіття невловимі (Крістенсен та ін. 2009; Себастіані та Перлз, 2012). Таким чином, для найбільш поширених незаразних хвороб важливим викликом залишається розуміння ролі генотипових змін як головного рушія фенотипу (Ганеш та ін. 2013). Одна з можливостей полягає в тому, що роль генотипових змін у поширених незаразних захворюваннях по суті переповнена екологічними, культурними та поведінковими факторами (Marmot & Syme, 1976).