Показники смертності під час лікування у хворих на хронічний гепатит В, які переживають важку гостру форму
Анотація
Передумови
Сильне гостре загострення при хронічному гепатиті В може призвести до смертності деяких пацієнтів, якщо не проводити своєчасну трансплантацію печінки. Повідомляється, що вихідний рівень білірубіну є важливим прогностичним фактором смертності. Тут ми провели проспективне спостережне дослідження для вивчення клінічних показників цього предиктора.
Метод
Двадцять один підряд хворий на хронічний гепатит В, які перенесли важке гостре загострення, отримували терапію або телбівудином, або ентекавіром. Клінічні характеристики на вихідному етапі та тиждень 2 були задокументовані та корелювали зі смертністю.
Результати
Висновки
У цьому проспективному спостережному дослідженні ми виявили, що базовий рівень та рівень білірубіну, що перебуває на лікуванні, слід поєднувати для досягнення кращої прогнозної цінності. Тельбівудин може надавати ренопротекторну дію на додаток до своєї ефективності при придушенні вірусів у пацієнтів з важким гострим загостренням.
Передумови
Важке гостре загострення (САЕ) не рідкість при природному перебігу інфекції вірусу хронічного гепатиту В (HBV), що характеризується високим рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові, жовтяницею, коагулопатією та декомпенсацією печінки [1–4]. Прогноз поганий, з високою смертністю 65-93% після виникнення печінкової енцефалопатії [4–6]. Таким чином, показана своєчасна трансплантація печінки. Прогностичними факторами смертності є високий рівень білірубіну в сироватці крові, тромбоцитопенія або цироз печінки, тривалий протромбіновий час або високий міжнародний нормований коефіцієнт (INR) протромбінового часу, низький рівень сироваткового альбуміну на початковому рівні та поява асциту або енцефалопатії протягом курсу [3, 7 –9]. Однак через ретроспективний характер цих досліджень наші знання щодо клінічної корисності чинників лікування під час прогнозування смертності дуже обмежені. Крім того, зараз все більше і більше потужних противірусних препаратів схвалено для клінічного застосування. Можливо, ефективна противірусна терапія покращила б виживання хворих на САЕ і, таким чином, змінила передбачуваність раніше виявлених факторів.
Ламівудин, аналог нуклеозидів з інгібуючим впливом на активність полімерази/зворотної транскриптази HBV, застосовували як рятувальну терапію САЕ у хворих на хронічний гепатит В. Однак рівень смертності залишається високим, який коливається від 13,5 до 38% у дослідженнях з різними групами населення [3, 7–11]. Ентекавір (ETV) є потужним інгібітором ДНК-полімерази HBV з високим бар'єром стійкості, а телбівудин (LdT) - це перорально біодоступний L-нуклеозид із швидкою супресивною активністю HBV. Обидва вони були схвалені для лікування хронічного гепатиту В і мають вищу противірусну активність, ніж ламівудин [12–15]. ETV застосовувався при декомпенсованому хронічному гепатиті В у клінічних випробуваннях [16, 17], а також у клінічній практиці [18, 19] із задовільним профілем безпеки та переносимістю. З іншого боку, результати 2-річного рандомізованого клінічного дослідження з лікування декомпенсованого цирозу, пов’язаного з ВГВ, також показали, що LdT добре переноситься і лікування призводить до стабілізації функції печінки [20]. Незважаючи на наявність цих доказів, клінічні дані щодо використання LdT у хворих на хронічний гепатит В із САЕ залишаються мізерними.
Оскільки всі прогностичні предиктори смертності отримані в результаті ретроспективних досліджень, незрозуміло, чи є задовільними показники цих предикторів у реальному світі, особливо коли пацієнти з САЕ зараз лікуються потужними противірусними препаратами. З базових прогностичних провісників неодноразово повідомлялося, що рівень білірубіну є важливим фактором смертності. У цьому проспективному спостережному дослідженні ми лікували хворих на САЕ або ETV, або LdT, і вивчали показники базового рівня білірубіну разом з іншими предикторами смертності. Крім того, ми дослідили фактори раннього лікування як допоміжні прогностичні фактори смертності.
Методи
Це було відкрите, перспективне обсерваційне дослідження пацієнтів із хронічним гепатитом В, яке госпіталізували до спонтанного САЕ в меморіальну лікарню Чанг Гунга з липня 2009 року. Дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду Медичного центру Чанг Гунг та отримано письмову інформовану згоду від всі пацієнти, що навчаються. SAE хронічного гепатиту B визначали як підвищення рівня АЛТ до більш ніж п’ятикратного перевищення верхньої межі норми (ULN, 36 U/L) із загальним рівнем загального білірубіну в сироватці більше 2 мг/дл та INR ≥ 1,3. Антивірусна терапія аналогом нуклеозидів проводилась під охороною національного медичного страхування на Тайвані через клінічний статус декомпенсації печінки. Пацієнти з коінфекцією вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту D або вірусом імунодефіциту людини та алкогольною хворобою печінки були виключені.
У це дослідження було включено двадцять одного послідовного пацієнта, який відповідав визначенню SAE, які отримували LdT 600 мг/день (n = 9) або ETV 0,5 mg/день (n = 12). Всі противірусні методи лікування були розпочаті протягом 1 тижня з моменту появи симптомів. До початку цього САЕ противірусне лікування не проводилось. Рішення противірусного препарату приймалося кожним пацієнтом та лікарем після обговорення. Розглянуті фактори включали ризик резистентності, онкогенний потенціал у дослідженнях на тваринах та можливе збереження функції нирок. У всіх пацієнтів спостерігали на початковому етапі, 2, 4, 8, 12 тижнів, а потім кожні 3 місяці за біохімією печінки, INR, альфа-фетопротеїном (AFP), креатиніном та оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR). Модель кінцевої стадії хвороби печінки (MELD) розраховували, як описано в літературі [21], у відповідні моменти часу. Рівень СКФ розраховували шляхом модифікації дієти при формулі захворювання захворювання нирок (MDRD) [22] та рівняння креатиніну хронічної епідеміологічної хвороби нирок (CKD-EPI) [23]. ДНК ВГВ в сироватці крові тестували на початковому рівні, 2, 4, 12 тижнів, а потім кожні 3 місяці, використовуючи стандартизований автоматизований кількісний аналіз ланцюгової реакції полімерази (Roche COBAS TaqMan HBV Test, Roche Diagnostics, Pleasanton, CA) з діапазоном виявлення від 69 до 6.402 × 10 6 копій/мл.
Статистичний аналіз проводили за допомогою Статистичного пакету статистики соціальних наук (SPSS Statistics, версія 17.0, Чикаго, Іллінойс, США). Безперервні змінні виражали як медіану (діапазон) і порівнювали за допомогою U-критерію Манна – Уітні. Категоричні змінні порівнювали за допомогою тесту Хі-квадрат або точного критерію Фішера, якщо це доречно. Рівень ДНК ВГВ був логарифмічно трансформований для аналізу. Парне порівняння двох відносних змінних було проведено за допомогою тесту рангового підпису Уілкоксона. P
Результати
Вихідні показники та клінічні параметри тижня-2, пов’язані зі смертністю
Медіана (діапазон) віку становила 48 (28–71) років, а 18 (86%) - чоловіки. Медіана періоду спостереження становила 19,4 (0,8-28,2) місяця. У всіх пацієнтів в анамнезі був хронічний гепатит В з позитивним сироватковим поверхневим антигеном HBV (HBsAg), виявленим принаймні за 1 рік до SAE. Усі пацієнти мали негативний результат щодо антитіл до HBV класу IgM. У трьох пацієнтів був цироз печінки під час САЕ, а у трьох - асцит через печінкову недостатність. Четверо пацієнтів померли на час 0,8, 1,0, 1,9 та 2,5 місяці під час спостереження з 1-місячною та 3-місячною смертністю 9,5% та 19% відповідно. Загальний рівень смертності становив 19% (2 з LdT, 22,2%; 2 з ETV, 16,7%).
Середні рівні загального білірубіну в сироватці крові, показники INR та MELD на вихідному рівні смертності становили 20,6 мг/дл, 3,3 та 31,5 відповідно. Вони були значно вищими, ніж відповідні показники у тих, хто вижив (7,7 мг/дл, Р = 0,007; 1,5, Р = 0,002; та 19, Р = 0,003 відповідно). Різниця також була статистично значущою у сироватковому альбуміні (2,95 проти 3,6 мг/дл, Р = 0,020) та рівні ДНК ВГВ (5,06 проти 8,16 log10 копій/мл, Р = 0,031) між пацієнтами зі смертністю та виживаністю, як показано в Таблиця 1. Сироватковий рівень АЛТ, креатиніну, РКШ за MDRD та CKD-EPI, кількість тромбоцитів та AFP статистично не відрізнялися за смертністю та виживанням.