Порівняння різних протоколів стимуляції, що використовуються при заплідненні in vitro, огляд - Shrestha -

Deekshya Shrestha 1, Xiaolin La 1, Huai L. Feng 2

Анотація: Безпліддя є однією з основних медичних проблем у західному світі, спричиненою генетичними чи епігенетичними факторами, або обома, що призвело до постійних досліджень та прогресу в галузі допоміжних репродуктивних технологій (АРТ). Існує багато протоколів стимуляції для контрольованої гіперстимуляції яєчників (COH) при заплідненні in vitro (ЕКЗ). Цей огляд порівнює довгий протокол агоністів, протокол антагоністів та протокол мінімальної стимуляції. Антагоніст вивільняючого гормону гонадотропіну (GnRH) і мінімальний протокол стимуляції має меншу тривалість лікування та менше використання гонадотропіну. Довгий протокол агоністів GnRH кращий у фолікулогенезі та частоті вагітності, що є обов’язковою метою COH. Незважаючи на свій дорогий та тривалий підхід, довгий протокол агоністів GnRH дав задовільні результати у більшості жінок. З іншого боку, пацієнти з поганим резервом яєчників можуть мати більші переваги при розгляді мінімального протоколу стимуляції. Очевидно, що важливо провести масштабніші дослідження з більш цілеспрямованими порівняннями, які враховують відмінності у критеріях відповіді пацієнтів та додаткові незрозумілі змінні (вік, ІМТ, попередні результати ЕКО тощо), щоб досягти більш певні висновки.

Ключові слова: Запліднення in vitro (ЕКО); стимуляція; гонадотропін; генетика; епігенетичний

Подано 18 березня 2015 р. Прийнято до друку 08 квітня 2015 р.

Вступ

Контрольована гіперстимуляція яєчників (КГ) є основним етапом запліднення in vitro (ЕКО), який практикується з моменту його початкової практики в 1970-х роках (1). З часом методи ЕКО або допоміжної репродукції розвинулись для задоволення потреб пацієнтів, які мають низький, середній та високий рівень реагування. Відкриття аналогів гонадотропін-вивільняючого гормону (GnRH) та інгібіторів природного стероїдного гормону (естрадіолу), таких як кломіфен цитрат (CC), запропонували безліч варіантів з точки зору допоміжної репродукції та покращили показники успішності ЕКО (2,3). Дослідження продовжували публікувати численні схеми стимуляції яєчників, включаючи аналоги GnRH, суміші CC та гонадотропіну (Gn), або схеми комбінованої терапії, що складаються з CC, рекомбінантного фолікулостимулюючого гормону (FSH) та лютеїнізуючого гормону (LH) (1,4). Залежно від використання агоніста GnRH у порівнянні з аналогом-антагоністом, протоколи ЕКО аналога GnRH класифікуються як протоколи агоністів GnRH або антагоністів GnRH. Інший протокол використовує використання CC у поєднанні з Gn або FSH, який називають мінімальним протоколом стимулювання (1,4-6). Цей огляд порівнює переваги та недоліки кожного з цих трьох протоколів щодо ЕКО або допоміжної репродукції.

Довгий протокол агоністів GnRH та протокол антагоністів

Протоколи агоністів та антагоністів GnRH використовують агоністичні або антагоністичні аналоги GnRH. Аналоги GnRH - це декапептиди, розроблені після людського GnRH для взаємодії з рецепторами GnRH. Ці аналоги мають певні заміни амінокислот в амінокислотній послідовності гонадотропіну, що збільшує період напіввиведення та компетенції аналогів порівняно з природними гормонами (2,7,8). Агоністи GnRH дозволяють стійко стимулювати секрецію гонадотропіну, тоді як антагоністи GnRH виступають посередниками хімічної гіпофізектомії (9). В цілому, обидва аналоги широко використовуються в ЕКО для індукування фолікулогенезу шляхом запобігання ендогенному сплеску ЛГ та своєчасного вилучення ооцитів (10-12). Кілька агоністичних аналогів (трипторелін, лейпрорелін, деслорелін, гозерелін та нафарелін) та пара аналогів-антагоністів (цетрорелікс та ганірелікс) були введені в клінічну практику (9). Серед різноманітних довгих протоколів агоністів GnRH, а саме ультракоротких, коротких та довгих, довгий протокол агоністів GnRH використовується як золотий стандарт в ЕКО з моменту його відкриття у 1980-х роках (10,13). Недавній розвиток антагоністів ГнРГ запропонував альтернативний підхід у лікуванні ЕКО.

Протокол мінімальної стимуляції

CC є модулятором естрогенних рецепторів та конкурентним інгібітором естрадіолу, який використовується для лікування фертильності з останніх чотирьох десятиліть (3). Антиестрогенна властивість CC є головним недоліком цього лікування. Однак пізніше було виявлено, що антиестрогенна властивість може спричинити придушення передчасного сплеску ЛГ, який відповідає за підтримку фолікулогенезу (4). Протокол мінімальної стимуляції використовує CC у поєднанні з гонадотропіном менопаузи людини (HMG), який є більш ефективним у порівнянні з введенням HMG самостійно (46% проти 25,9%) (3,4,14). У цьому протоколі лікування (рис. 1) введення CC відбувається на 6-й день або раніше, залежно від підвищення рівня ЛГ, і триває до введення HCG. Після цього відбувається визрівання ооцитів та ЕКО.

Летрозол, інгібітор ароматази, використовується як альтернатива кломіфену для мінімального протоколу стимуляції у деяких пацієнтів, стійких до кломіфену. Летрозол застосовують у дозі 2,5 мг, починаючи з 2-го або 3-го дня менструації протягом 5 днів разом із гонадотропіном. Однак летрозол був розроблений для лікування метастатичного раку молочної залози і досі не схвалений для використання при індукції овуляції.

Критерії вибору протоколу ЕКО

Довгий протокол агоніста GnRH проти протоколу антагоніста GnRH

Основні побічні ефекти довгого протоколу агоністів GnRH включають більшу тривалість лікування, більшу кількість ампул гонадотропіну, утворення кісти яєчника та клімактеричні синдроми (наприклад, припливи, сухість піхви тощо). Однак протокол антагоністів може подолати ці побічні ефекти, але його недоліком є низька фолікулярна продукція (20). Крім того, протокол антагоністів має нижчий рівень вагітності та імплантації через низький рівень ЛГ та порушення секреції естрогену (21). Порівняно з пацієнтами, які отримували лікування за протоколом антагоністів, пацієнти, які отримували лікування за протоколом агоністів, продемонстрували значно більшу кількість вилучених ооцитів та вироблення зрілих ооцитів (зі значенням Р 40); Тому ІМТ може бути важливим фактором при визначенні початкової дози гонадотропіну та протоколу лікування (23). Високі дози гонадотропіну потрібні пацієнтам із високим ІМТ, щоб забезпечити хорошу стимуляцію яєчників (23). У цих дослідженнях враховували пацієнтів, які представляли всі типи відповіді, включаючи тих, у кого погана реакція та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).