PPAR 𝜹 Агонізм для лікування ожиріння та супутніх розладів Проблеми та можливості
Оглядова стаття | Відкритий доступ
Майлен Перро, Девід В. Ербе, Джеймс Ф. Тобін, "PPAR
Агонізм для лікування ожиріння та супутніх розладів: виклики та можливості ", Дослідження PPAR, вип. 2008, стаття ID 125387, 9 сторінок, 2008. https://doi.org/10.1155/2008/125387
Агонізм для лікування ожиріння та супутніх розладів: виклики та можливості
1 Відділ серцево-судинних та метаболічних захворювань, Wyeth Research, 200 Cambridge Park Drive, Кембридж, Массачусетс 02140, США
Анотація
Поширеність ожиріння в США та в усьому світі досягла масштабів епідемії за останні два десятиліття. Ліки, доступні в даний час для лікування ожиріння, забезпечують не більше 5% скоригованої плацебо втрати ваги та пов’язані з небажаними побічними ефектами. Модулятори, що активують проліфератор пероксисоми (PPAR), пропонують потенційні переваги для лікування ожиріння та пов'язаних з ним ускладнень, але їх розвиток ускладнюється біологічними, технічними та регуляторними проблемами. Незважаючи на значні труднощі, модулятори PPAR є привабливими цілями для лікування ожиріння і можуть запропонувати життєздатну альтернативу мільйонам пацієнтів, які не втрачають вагу, дотримуючись строгих протоколів дієти та фізичних вправ. Крім того, модулятори PPAR мають додаткову перевагу для полегшення супутніх супутніх захворювань.
1. Вступ
Протягом останніх двох десятиліть захворюваність ожирінням в країнах, що розвиваються, зросла втричі: понад 1,1 мільярда дорослих із надмірною вагою у всьому світі та 312 мільйонів із них страждають ожирінням [1]. Ожиріння причинно пов’язане з розвитком певних форм раку, серцево-судинних захворювань, апное сну, психічних розладів та діабету 2 типу (T2D) [2–6]. Паралельно із зростаючим рівнем ожиріння, захворюваність на Т2Д також різко зросла у всьому світі, і вважається, що до 2030 року більше 366 мільйонів людей стануть діабетиками [1]. Недавні висновки вказують на вісцеральне ожиріння як причинний зв'язок для розвитку ожиріння, спричиненого ожирінням. Вісцеральна жирова тканина (ПДВ) є метаболічно активнішою, ніж підшкірна жирова тканина, і секретує ряд адипокінів [7, 8]. Хірургічне видалення лише 0,6 кг (0,8% загального жиру) ПДВ значно покращило чутливість до інсуліну у пацієнтів із ожирінням [9], тоді як видалення великої кількості підшкірної жирової тканини цього не зробило [10]. Ці висновки свідчать про те, що жирову тканину більше не можна вважати інертною тканиною, яка суворо бере участь у зберіганні ліпідів, а скоріше ендокринним органом, здатним регулювати кілька аспектів метаболізму.
В даний час кілька препаратів схвалено для тривалого лікування ожиріння, але їх ефективність обмежена. І сибутрамін (Meridia), і орлістат (Xenical) доступні приблизно 10 років для лікування ожиріння, але ці засоби викликають лише помірну однорічну втрату ваги на 4,2% та 2,9% відповідно [11]. Зовсім недавно, зворотний агоніст канабіноїдного рецептора-1 (CB1), римонабант, асоціювався зі значною втратою ваги в кількох глобальних клінічних випробуваннях, включаючи RIO-Europe, RIO-Lipids, RIO-Diabetes та RIO-North America [11] . Незважаючи на те, що римонабант спричиняв зменшення ваги приблизно на 5% з урахуванням плацебо, у США він не був затверджений, головним чином, через неврологічну та психіатричну безпеку [12]. Нещодавно було показано, що протидіабетичний агоніст GLP-1 екзенатид (Byetta) значно знижує середню масу тіла (-4,7%) від вихідного рівня після 2 років лікування [13]. Цей препарат пропонує переваги порівняно з існуючими методами лікування, оскільки поєднує втрату ваги та поліпшення рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), функції печінки та артеріального тиску [13]. Побічні ефекти, включаючи нудоту та блювоту, були відзначені [14], а також повідомлялося про рідкісні випадки гострого панкреатиту [15]. Однак в даний час ексенатид не схвалений для лікування ожиріння.
Зважаючи на втрату ваги, скориговану плацебо, що не перевищує 5%, що спостерігається при наявних в даний час лікувальних закладах, необхідне більше препаратів, щоб забезпечити пацієнтам безпечні та ефективні терапевтичні можливості. Недавні результати свідчать, що дельта-агоністи, що активують проліфератор пероксисом (PPAR), можуть спричинити втрату маси тіла, збільшуючи витрати енергії та окислення жирних кислот [16]. Фактично, PPARδ агонізм як окремо, так і в поєднанні з агонізмом PPARα та/або PPARγможе не тільки спричинити втрату ваги тіла, але й потенційно може покращити інші метаболічні параметри, включаючи чутливість до інсуліну та ліпідні профілі, отримуючи тим самим переваги, пов’язані із супутніми захворюваннями ожиріння.
2. Механізм дії PPAR
2.1. PPARγ
2.2. PPARα
PPARα переважно експресується у високоокислювальних тканинах, включаючи печінку, скелетні м’язи, коричневу жирову тканину та серце [35, 36], і є мішенню для класу фібратів, що застосовуються для лікування дисліпідемії. Фібрати знижують рівень тригліцеридів як у гризунів, так і у людей, виснажуючи пул вільних жирних кислот (ПЖК) через пероксисомне та мітохондріальне окислення жирних кислот. PPARα активація була пов'язана з підвищеною експресією генів, що беруть участь у всіх стадіях утилізації жирних кислот, включаючи розпад частинок тригліцеридів до вільних жирних кислот ліпопротеїновою ліпазою (LPL), транспорт вільних жирних кислот всередині клітин за допомогою білків транспорту жирних кислот ( FATP), а також пероксисомні та мітохондріальні β-окислення шляхом активації ацил-КоА-оксидази (ACO) та ацил-КоА-декарбоксилази із середнім ланцюгом (MCAD). Крім того, PPARα бере участь у зворотному шляху транспортування холестерину та сприяє виробленню ЛПВЩ у людини, збільшуючи експресію основного компонента холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), аполіпопротеїну А1 (ApoA1) [37], а також збільшуючи зв'язування АТФ касетний транспортер A1 (ABCA1) [37].
Нещодавно PPARα також брав участь у регулюванні маси тіла за допомогою придушення апетиту. У гризунів PPARα повідомлялося, що агоністи, включаючи WY-14643, фенофібрат та олеоїлетаноламід (ОЕА), викликають втрату маси тіла в PPARα-специфічний спосіб [38, 39]. Один із запропонованих механізмів включає стимуляцію конкретних областей мозку, що контролюють насичення через [40] активацію блукаючого нерва. Цікаво, що PPARα агоністи більше не можуть викликати придушення апетиту у щурів, у яких перерваний блукаючий нерв [38]. Також можливо, що PPARα індукує придушення апетиту за допомогою інших механізмів, включаючи секрецію FGF-21 [41–43] або посилене окислення жирних кислот та вироблення кетонових тіл [44, 45].
2.3. PPARδ
PPARδ нещодавно характеризується серед гризунів та людей і поширюється ширше, ніж його два аналоги, з високим рівнем експресії в скелетних м’язах, серці, нирках, жировій тканині, печінці та макрофагах [46]. Фізіологічна роль PPARδ було з’ясовано не тільки за допомогою генетичних підходів, але також шляхом фармакологічної активації рецептора специфічними агоністами, включаючи GW501516. Основна роль PPARδ при регулюванні маси тіла повідомлялося у мишей, які надмірно експресували конститутивно активну форму PPARδ в жировій тканині. Ці миші стійкі до ожиріння, спричиненого дієтою (DIO), і захищені від розвитку генетично спричиненого ожиріння шляхом індукції витрат енергії через окислення жирних кислот у мітохондріях та роз'єднання енергії [16]. Також можливо, що PPARδ індукує втрату маси тіла шляхом центрального регулювання придушення апетиту, починаючи з PPARδ було показано, що опосередковує гіперфагічну відповідь після фокальної церебральної ішемії [47].
На додаток до стимулювання втрати маси тіла, PPARδ Показано, що активація покращує ліпідний профіль за рахунок виснаження пулу жирних кислот за рахунок окислення жирних кислот у мітохондріях [16, 48] та збільшення зворотного транспорту холестерину [49]. Двотижневе лікування здорових добровольців GW501516 значно збільшило рівень ЛПВЩ та знизило рівень тригліцеридів у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо [50]. PPARδ експресія підвищується в скелетних м'язах суб'єктів T2D та щурів з високим вмістом жиру після навантажень [46, 51-54] і може відігравати певну роль у забезпеченні безперервного джерела енергії для підтримки зростаючих потреб у енергії. Відповідно до цієї гіпотези надмірна експресія PPAR скелетних м’язівδ був пов’язаний із значним переходом м’язового типу з гліколітичних на окислювальні волокна, надалі підтримуючи його роль у окисленні ліпідів [55]. Цікаво, що PPAR скелетних м’язівδ трансгенні миші були більш стійкими до втоми після інтенсивних фізичних навантажень [55], що передбачає PPARδ-індукований перемикач у використанні підкладки, який допоміг підтримувати більш високий рівень енергетичних потреб.