Рандомізоване дослідження сибутраміну при лікуванні хворих на цукровий діабет 2 типу, що страждають ожирінням

Анотація

МЕТА—Для оцінки ефекту сибутраміну (15 та 20 мг/добу) на вагу, метаболічний контроль та артеріальний тиск у пацієнтів із ожирінням, які лікувались метформіном із цукровим діабетом 2 типу.

рандомізоване

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ—Відділено 12-місячне рандомізоване проспективне плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження. Він включав 21 центр первинної та вторинної медичної допомоги в Англії, Канаді, Франції та Бельгії. Було вивчено 195 суб'єктів (44% чоловіків) з діабетом 2 типу та ІМТ> 27 кг/м 2. Зміни оцінювали у вазі, артеріальному тиску та частоті серцевих скорочень у спокої, HbA1c, глюкозі натощак та ліпідах.

РЕЗУЛЬТАТИ—Сибутрамін спричиняє значну втрату ваги (P 25 кг/м 2, до 5 разів у чоловіків та 10 разів у жінок з ІМТ> 35 кг/м 2 (4,5). Втрата ваги дає важливі переваги при ожирінні 2 типу У пацієнтів з ІМТ від 30 до 40 кг/м 2 втрата ваги ≥10% часто знижує рівень глюкози в плазмі натще на 1–2 ммоль/л та HbA1c на 1% (6–8) - ефекти, порівнянні з такими пероральних гіпоглікемічних препаратів. На жаль, втрати ваги важче досягти і підтримати у хворих на цукровий діабет 2 типу, ніж у недіабетиків (5,7). У Проспективному дослідженні діабету Великобританії (UKPDS) лише 5–10% хворих на цукровий діабет другого типу пацієнти залишались адекватно пролікованими з точки зору дієти та способу життя через 1 рік (9).

Різні препарати проти ожиріння, включаючи фенфлураміни (відмінені в даний час) та орлістат (10,11), призвели до ≥10% втрати ваги у 20–30% хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням із супутніми поліпшеннями рівня глікемічного контролю. Сибутрамін є комбінованим інгібітором зворотного захоплення як серотоніну (5-гідрокситриптаміну), так і норадреналіну і діє центрально для посилення ситості (12). Його структура та спосіб дії відрізняються від таких у фенфлурамінів, які стимулюють вивільнення серотоніну. Сибутрамін зменшує споживання їжі у гризунів та людей, а також може мати м’які термогенні властивості (12). Він досяг втрати ваги ≥10% у 30-40% пацієнтів із ожирінням, що не страждають на цукровий діабет (13). Як правило, сибутрамін добре переноситься, хоча у деяких пацієнтів спостерігаються ознаки підвищеного симпатичного серцево-судинного тонусу, легкої тахікардії та підвищення артеріального тиску (12,13).

Тут ми повідомляємо про метаболічні та серцево-судинні ефекти сибутраміну у хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, які отримують метформін, який широко використовується як терапія першої лінії у пацієнтів, які неадекватно реагують на дієту та заходи життя.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Це багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження порівнювало плацебо з двома дозами сибутраміну (15 та 20 мг/добу) протягом 12 місяців. Ми вивчили 195 пацієнтів з двох центрів у Великобританії (n = 28), восьми в Канаді (n = 116), п'яти у Франції (n = 21) та шести в Бельгії (n = 30). З відповідними суб’єктами, визначеними в результаті перегляду записів про випадки та/або комп’ютеризованих реєстрів клінік, зв’язувались особисто або по телефону.

Учасники (таблиця 1) складали 85 чоловіків (44%) та 109 жінок (56%) у віці 27–69 років. Істотних відмінностей між центрами у розподілі статі, віці, тривалості діабету, дозуванні (середнє значення 1250 мг/добу) та тривалості лікування метформіном не було. На момент вступу 70 суб’єктів (36%) страждали на гіпертонію згідно з критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я, а 56 (29%) приймали антигіпертензивне лікування, а 17 (9%) отримували гіполіпідемічні препарати. Етичне схвалення було отримано на кожному місці відповідно до Гельсінської декларації.

Дизайн та протокол дослідження

Дієтолог та/або медсестра-спеціаліст отримали стандартні дієтичні рекомендації щодо відповідних пацієнтів та повернули їх протягом 4 тижнів для випадкового розподілу 15 або 20 мг/добу сибутраміну або плацебо. З міркувань переносимості пацієнти групи 20 мг сибутраміну приймали 15 мг сибутраміну щодня протягом перших 2 тижнів. Пацієнтів перевіряли кожні 4 тижні, коли рекомендації щодо дієтології посилювались, відповідність лікарським засобам перевіряли за кількістю капсул, реєстрували небажані явища та зміни ліків. Контроль глікемії контролювали 3 місяці натщесерце глюкози та HbA1c; При необхідності дозування метформіну коригували, але інші протидіабетичні препарати не застосовували.

Під час скринінгу реєстрували зріст, вагу (у легкому одязі) та ІМТ, а потім вимірювали вагу 4 рази на тиждень. Під час рандомізації та через 6 та 12 місяців вимірювали окружність талії та стегон та обчислювали співвідношення талії та стегна. Були зафіксовані електрокардіограма на 12 відведень, фізикальний огляд, анамнез тютюну та алкоголю. Зразки крові та сечі натще для стандартного скринінгу брали спочатку, а потім - 3 місяці після цього. Вимірювали HbA1c, глюкозу в сироватці крові, інсулін, С-пептид, тригліцериди, загальний холестерин та холестерин ЛПВЩ та розраховували холестерин ЛПНЩ.

Статистичний аналіз

Дослідження вимагало обстеження 60 пацієнтів на кожну групу лікування, що забезпечувало 90% живлення на рівні 5% значущості для виявлення ефекту лікування 0,8% у HbA1c, припускаючи варіабельність 1,3%. Мінімальні відмінності від плацебо (при 90% потужності та 5% значущості), які можна було виявити в результаті дослідження, становили 0,65 та 0,67% для дозувань сибутраміну 15 та 20 мг відповідно. Аналізи, проведені Секцією біостатистики, Knoll Limited, базувалися на намірі лікувати популяції з використанням останнього спостереження.