Рандомізоване подвійне сліпе дослідження паралельної групи фази III, в якому порівнювали SB4 із етанерцептом

Завдання Порівняти ефективність та безпеку SB4 (біоподібний етанерцепт) із етанерцептом еталону (ETN) у пацієнтів з ревматоїдним артритом середньої та важкої форми (RA), незважаючи на терапію метотрексатом (MTX).

рандомізоване

Методи Це фаза III, рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження з паралельною групою з 24-тижневою первинною кінцевою точкою. Пацієнти з середньою та важкою формою РА, незважаючи на лікування МТХ, були рандомізовані для прийому щотижневої дози 50 мг підшкірного SB4 або ETN. Первинною кінцевою точкою була реакція Американського коледжу ревматологів на 20% (ACR20) на 24-му тижні. Інші кінцеві точки ефективності, а також безпеку, імуногенність та фармакокінетичні параметри також вимірювали.

Результати 596 пацієнтів були рандомізовані або на SB4 (N = 299), або на ETN (N = 297). Частота відповіді ACR20 на 24 тижні у наборі протоколів становила 78,1% для SB4 та 80,3% для ETN. 95% ДІ скоригованої різниці в лікуванні становив від -9,41% до 4,98%, що повністю міститься в межах заздалегідь визначеного рівня еквівалентності від -15% до 15%, що вказує на терапевтичну еквівалентність між SB4 та ETN. Інші кінцеві точки ефективності та фармакокінетичні кінцеві точки були порівнянними. Частота побічних явищ, що виникали при лікуванні, була порівнянна (55,2% проти 58,2%), а частота розвитку антитіл до 24 тижня була нижчою у SB4 порівняно з ETN (0,7% проти 13,1%).

Висновки Показано, що SB4 еквівалентний ETN з точки зору ефективності на 24 тижні. SB4 добре переносився з нижчим профілем імуногенності. Профіль безпеки SB4 був порівнянним із профілем безпеки ETN.

Судові реєстраційні номери NCT01895309, EudraCT 2012-005026-30.

  • Анти-ФНО
  • Ревматоїдний артрит
  • DMARD (біологічні)

Це стаття з відкритим доступом, розповсюджена відповідно до ліцензії Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), яка дозволяє іншим розповсюджувати, реміксувати, адаптувати, не комерційно використовувати цей твір та ліцензувати їх похідні роботи на різних терміни, за умови, що оригінальний твір цитується належним чином і використання є некомерційним. Див .: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Статистика від Altmetric.com

Вступ

Етанерцепт - це рекомбінантний злитий білок p75Fc рецептора фактора некрозу пухлини людини (TNF). Етанерцепт добре зарекомендував себе і широко застосовується в клінічній практиці близько 15 років із добре охарактеризованим фармакологічним, профілем ефективності та безпеки. 1–5 Спочатку ліцензований для використання при ревматоїдному артриті середньої та важкої форми (РА), терапевтичні показання мають були поступово розширені і включають лікування пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом, хворобою Бехтерева, псоріазом, а також дитячим псоріазом. Нещодавно етанерцепт також був схвалений для використання при нерентгенографічному осьовому спондилоартриті Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) 6.

Біоподібний - це біологічний лікарський засіб, що містить версію активної речовини вже дозволеного оригінального біологічного лікарського засобу (контрольний лікарський засіб). Біоподібний демонструє схожість із еталонним лікарським засобом з точки зору характеристик якості, біологічної активності, безпеки та ефективності на основі всебічної роботи зі порівняння. 7–9

SB4 розроблений як біоподібний до еталонного препарату етанерцепт (ETN). SB4 продукується за допомогою технології рекомбінантної ДНК у системі експресії клітин ссавців яєчників китайського хом'ячка. Подібні структурні, фізико-хімічні та біологічні дії SB4 та ETN були продемонстровані із застосуванням сучасних аналітичних методів, включаючи картографування пептидів, аналіз зв’язування TNF-α та аналіз клітинної нейтралізації TNF-α. Еквівалентність у фармакокінетиці (ФК) між SB4 та ETN була продемонстрована в дослідженні I фази, проведеному у здорових чоловіків.10. Метою цього дослідження було порівняння ефективності, безпеки, ФК та ​​імуногенності SB4 та ETN у пацієнтів із РА.

Методи

Пацієнти

Пацієнти віком 18–75 років, у яких діагностовано РА відповідно до переглянутих критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR) 1987 року протягом ≥6 місяців та ≤15 років до скринінгу, мали право на дослідження. Пацієнти повинні були мати активне захворювання, яке визначається як ≥6 набряклих та ≥6 болючих суглобів та швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) ≥28 мм/год або реактивного білка C (CRP) ≥1,0 ​​мг/дл, незважаючи на лікування метотрексатом (MTX) для 6 місяців (стабільна доза 10-25 мг/тиждень протягом ≥4 тижнів до скринінгу). Нестероїдні протизапальні препарати та пероральні глюкокортикоїди (еквівалентно ≤10 мг преднізолону) були дозволені, якщо їх отримували у стабільній дозі протягом ≥4 тижнів до рандомізації.

Основними критеріями виключення були попереднє лікування будь-якими біологічними агентами, анамнез лімфопроліферативної хвороби, застійна серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація класу III/IV) або демієлінізуючі розлади, діагностика активного туберкульозу (ТБ) та вагітність або годування груддю під час скринінгу.

Додаткові критерії прийнятності перелічені в додатковому додатку 1 до Інтернету.

Вивчати дизайн

Це рандомізоване подвійне сліпе дослідження паралельної групи III фази було проведено у 73 центрах у 10 країнах Європи, Латинської Америки та Азії. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1: 1, щоб отримати 50 мг або SB4, або ETN (див. Додатковий додаток 2 в Інтернеті). Пацієнтам самостійно вводили SB4 або ETN один раз на тиждень протягом 52 тижнів підшкірною ін’єкцією. Усі пацієнти повинні були приймати МТХ (10–25 мг/тиждень) та фолієву кислоту (5–10 мг/тиждень) під час дослідження. На даний час це дослідження триває, і в цьому звіті представлені дані про ефективність до 24 тижнів лікування та дані про безпеку до 24-тижневої точки проміжного звіту (21 липня 2014 р.).

Кінцеві точки вивчення

Первинною кінцевою точкою була частота відповіді ACR20 на 24 тижні. Іншими кінцевими точками ефективності були відповіді ACR50 та ACR70, числовий індекс відповіді ACR (ACR-N), зміна показника активності захворювання у 28 суглобах (DAS28) на основі ШОЕ., площа під кривою (AUC) ACR-N, AUC зміни DAS28 та відповідь Європейської ліги проти ревматизму (EULAR). Кінцеві точки безпеки включали частоту виникнення побічних явищ (НЕ) та серйозних побічних подій (САЕ).

Аналізи ФК проводили в популяції ФК, яка включала підмножину пацієнтів із заздалегідь визначених місць дослідження. Ключові кінцеві точки ПК включали мінімальну концентрацію сироватки крові (Ctrough) та площа під кривою концентрація-час протягом інтервалу дозування (AUCτ) у стійкому стані. Концентрації в сироватці крові визначали за допомогою перевіреного ІФА, а параметри ПК розраховували за допомогою некомпонентного аналізу (WinNonlin V.5.2 або вище, Pharsight, Mountain View, Каліфорнія, США).

Імуногенність вимірювали у всіх пацієнтів. Кінцевими точками імуногенності були випадки антинаркотичних антитіл (ADA) та нейтралізуючих антитіл (NAbs). Для оцінки імуногенності застосовували підхід до одного аналізу з міткою SB4. ADA вимірювали за допомогою перевірених електрохімілюмінесцентних імуноаналізів, а NAbs - за допомогою конкурентного аналізу зв'язування ліганду.

Детально про вимірювання сироватки та аналіз ADA можна знайти в додатковому додатку 3 в Інтернеті.

Статистичний аналіз

Розмір вибірки визначали, використовуючи історичні дані для тесту на еквівалентність. Очікувана швидкість відповіді ACR20 на 24 тижні як для SB4, так і для ETN повинна була становити 60% від попередніх основних досліджень ETN. 11-13 На основі очікуваного рівня відповіді, межа еквівалентності від -15% до 15% на 24 тижні для Рівень відповіді ACR20 був розрахований відповідно до Керівництва США з питань харчових продуктів та медикаментів щодо клінічних випробувань на виробництві, що не поступаються меншості, та Керівних принципів Комітету з лікарських засобів для людського використання щодо вибору межі неінферентності, а також погоджено з контролюючими органами. 14, 15