Резистентність до адипонектину та судинна дисфункція в гіперліпідемічному стані Acta Pharmacologica
Анотація
Вступ
Судинна активність інсуліну та судинна інсулінорезистентність (ІР)
Добре встановлено, що інсулін стимулює вироблення вазодилататора ензотелію, оксиду азоту (NO). І інсулін, і класичні вазодилататори (включаючи ацетилхолін) стимулюють вироблення NO шляхом активації ендотеліальної NO-синтази (eNOS) 10. Однак інсулін активує eNOS без участі кальцію через інсулінорецепторну тирозинкіназу, викликаючи каскад фосфорилювання/активації: субстрат-1 рецептора інсуліну (IRS-1) фосфорилюється, зв'язуючи IRS-1, активуючи фосфоїнозитид-3-кіназу (PI3K), активуючи 3-фосфоїнозитидзалежну протеїнкіназу-1 (PDK-1), яка фосфорилює протеїнкіназу B (Akt), в кінцевому рахунку фосфорилюючи та активуючи eNOS, що призводить до збільшення продукції NO протягом хвилин 11 .
Численні дослідження на хворих на цукровий діабет 2 типу та на моделях тварин підтверджують стійку взаємозв'язок між ІЧ та дисфункцією ендотелію, вимірюваної порушенням ендотеліозалежної вазодилатації 2. Чи пов'язані ці два стани безпосередньо, чи є проявами загальної основної патології, залишається невизначеним. Слід зазначити, що деякі дослідники припускають, що дисфункція ендотелію може викликати ІР 12. Незважаючи на те, що припускають, що дисфункція ендотелію може перешкоджати засвоєнню глюкози, зменшуючи кровотік скелетних м'язів 13, навряд чи це має велике фізіологічне значення.
APN у фізіології судин та патофізіології
Вплив APN на судинну структуру та функції
Сигналізація адипонектину в ендотеліальних клітинах.
Роль APN у метаболічних та судинних захворюваннях
Нещодавно APN-дефіцитних мишей успішно встановили шляхом генного націлювання. Миша-нокаут APN демонструє уповільнений кліренс вільного FA у плазмі, низький рівень РНК-передавача жирової кислоти 1 в м’язах, високий рівень РНК-месенджера TNF-α в жировій тканині та високі концентрації TNF-α у плазмі 34 .
Миші, що нокаутують APN, виявляють глибоку неоінтимальну гіперплазію, незважаючи на нормальний метаболізм глюкози та ліпідів під час нормального харчування 35. Ці дані свідчать про те, що пошкодження неоінтими не прискорюється внаслідок порушення обміну глюкози/ліпідів, а натомість безпосередньо спричинене дефіцитом APN. Трансгенних/апо-Е-нокаутованих мишей APN захищали від атеросклерозу порівняно з мишами апоЕ-нокауту 22, підкреслюючи роль APN як ендогенного антиатерогенного фактора, причому гіпоадіпонектинемія відіграє важливу роль в атеросклеротичному процесі. Таким чином, терапевтичні підходи щодо підвищення концентрації APN у плазмі можуть бути корисними для захисту від розвитку атеросклерозу, а також для запобігання рестенозу після ангіопластики.
Судинна дисфункція при метаболічному синдромі (гіперліпідемія та діабет)
Гіперліпідемія та судинна дисфункція
Добре встановлено, що гіперліпідемія погіршує функцію ендотелію у експериментальних тварин. Судини, вилучені з високочастотних дієтичних тварин, виявляють помітно аномальну ендотелійзалежну судинну релаксацію до таких речовин, як ацетилхолін та тромбін, тоді як розширення судин у відповідь на агенти, що діють безпосередньо на гладкі м’язи судин (такі як нітрогліцерин, нітропрусид натрію або SNAP), залишаються незмінними 37 . Розглядаючи, звідки може виникнути дисфункція ендотелію при гіперліпідемії, серед найбільш вірогідних механізмів є знижений синтез біоактивованого NO. Окрім судинорозширювальних ефектів, NO має багато повідомлених антиатерогенних властивостей, включаючи зменшення агрегації тромбоцитів 40, обмеження проліферації судинних клітин гладком'язової мускулатури, інгібування експресії молекули адгезії в ендотелії 42, інгібування адгезії нейтрофілів та моноцитів до ендотелію 43, 44 та запобігання хемотаксису моноцитів 45. Хронічне забезпечення L-повідомлялося, що аргінін для раціону кролів з гіперхолестеринемією покращує ендотелію-залежну вазодилатацію та зменшує ступінь атеросклеротичних уражень 46 .
Також важливим фактором для опосередкованої гіперліпідемією дисфункції ендотелію є підвищена продукція активних форм кисню (АФК, таких як супероксид-аніон) та результуюча кількість продуктів реакції пероксинітриту 37. Мембранно-асоційовані NAD (P) H-залежні оксидази, які можуть активуватися PKC в гіперліпідемічному стані, є основним джерелом супероксидного аніону 47. Пероксинітрит, швидкий продукт реакції NO і супероксидного аніона [швидкість 5 × 10 9 (моль/л) -1 с -1] 48, і нітрування білка, що утворюється в результаті, вважаються відповідним посередником і маркером різних пошкоджень судин, викликаних АФК/RNS., такі як атеросклеротичні ураження 49 .
Діабет та судинна функція
Взаємозв’язок між інсуліновою сигналізацією та APN-сигналізацією
Роль APN у регуляції передачі сигналів про інсулін
Запропоновано, що білок адипонектин, отриманий з адипоцитів, відіграє важливу роль у регуляції енергетичного гомеостазу та чутливості до інсуліну. Вінзелл та його колеги розкрили потенційну подвійну роль APN щодо секреції інсуліну. У звичайних острівцях підшлункової залози APN (5 мкг/мл) не робив значного впливу на секрецію інсуліну. Однак у мишоподібних острівців, які отримували резистентність до інсуліну при високочастотному харчуванні, APN пригнічував секрецію інсуліну при 2,8 ммоль/л глюкози 58. Мутація гена APN у людини призводить до порушення мультимеризації APN і, отже, пов'язана з підвищеним ризиком розвитку діабету 2 типу 59. Дослідження на тваринах виявляють, що у трансгенних мишей (гомозиготна нуль для APN) розвиваються гіперглікемія та гіперінсулінемія в нормальних умовах або на дієті з високим вмістом жиру 60. Однак ін'єкції екзогенного APN мишам з ожирінням знижували рівень глюкози та FA у плазмі крові, пригнічуючи вироблення глюкози в печінці та окислюючи жирні кислоти в м'язах, тим самим покращуючи IR 61, 62. Крім того, лікування хворих на цукровий діабет 2 типу розиглітазоном, агоністом PPARγ (клас сенсибілізуючого інсулін), може послабити ІР за допомогою стимуляції виробництва APN 63 .