Роль вазопресину в істотній гіпертонії Американський журнал гіпертонії Оксфорд Академік
Це дослідження було підтримане грантом Міністерства охорони здоров’я та соціальних захворювань на дослідження серцево-судинних захворювань (3C-1, 5A-2). Ми дякуємо фармацевтичній компанії Otsuka за їх щедрий подарунок OPC-21268.
Yuhei Kawano, Hiroaki Matsuoka, Toshio Nishikimi, Shuichi Takishita, Teruo Omae, Роль вазопресину в есенціальній гіпертонії: рівні плазми та ефекти антагоніста рецепторів V1 OPC-21268 під час різних дієтичних надходжень натрію, Американський журнал з гіпертонії 11 листопада 1997 р., Сторінки 1240–1244, https://doi.org/10.1016/S0895-7061(97)00269-0
Анотація
Вазопресин (ВП) звужує судини завдяки своїй дії на рецептори V1 і зменшує виведення сечової води через рецептори V2. 1 Вивільнення ВП регулюється головним чином змінами осмоляльності, які залежать від концентрації натрію (Na), хоча беруть участь і несмозматичні механізми, такі як артеріальні та серцево-легеневі барорецепторні рефлекси. 2 VP може відігравати важливу роль у розвитку та підтримці солезалежних та злоякісних форм гіпертонії, таких як дезоксикортикостерону ацетат (DOCA) -сольова гіпертензія, знижена ниркова маса-сольова гіпертензія, а також у щурів, спонтанно гіпертонічних захворювань, схильних до інсульту ( SHR). 1, 3 Роль ВП у взаємозв'язку між сіллю та гіпертонією також була підтверджена нашим попереднім дослідженням внутрішньоцеребровентрикулярного гіпертону NaCl. 4 Також відомо, що вазопресин впливає на барорецепторний рефлекс. 1, 5
Однак роль ВП у гіпертонії людини не була детально з’ясована. Результати щодо рівня ВР у плазмі крові у пацієнтів з гіпертонічною хворобою не узгоджуються, причому високі рівні в деяких дослідженнях 6, 7, але нормальні або низькі рівні в інших. 8, 9 У дослідженні з використанням пептидного антагоніста V1 суттєве зниження артеріального тиску (АТ) не спостерігалось у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. 9 Можлива участь ВП у зміненому барорецепторному рефлексі у пацієнтів з гіпертонічною хворобою також незрозуміла.
OPC-21268 - перорально активний непептидний антагоніст V1. 10 Цей засіб може антагонізувати судинозвужувальну дію екзогенного ВП у людини 11 і був використаний для вивчення ролі ендогенного ВП у патофізіологічних станах. 12 Щоб дослідити можливу роль ВП у есенціальній гіпертензії, ми дослідили рівні ВР у плазмі крові та вплив OPC-21268 на АТ у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з особливим урахуванням дієтичного споживання Na. Ми також вивчали вплив OPC-21268 на барорефлекторний контроль частоти серцевих скорочень.
Методи
Предмети
У це дослідження було включено шістнадцять пацієнтів із легкою есенціальною гіпертензією. Пацієнти складалися з дев'яти чоловіків та семи жінок у віці від 32 до 66 років (53 ± 3 роки, середнє значення ± SE). У всіх суб'єктів три різні випадки мали систолічний АТ вище 140 мм рт. Ст. Або діастолічний АТ вище 90 мм. Рт. Ст., І ніхто не мав серйозних серцевих, ниркових, печінкових або неврологічних розладів. Усі антигіпертензивні препарати були відмінені принаймні за 2 тижні до дослідження. Дванадцять здорових нормотензивних суб'єктів (36 ± 2 роки) також брали участь у цьому дослідженні для визначення ВП у плазмі на звичайній дієті.
Протокол
Протокол дослідження був затверджений Комітетом клінічних досліджень нашого інституту, і поінформована згода була отримана від кожного суб'єкта. Рівні ВР у плазмі крові визначали у 12 пацієнтів з гіпертонічною хворобою та 12 пацієнтів з нормотонічною хворобою на регулярній сольовій дієті (від 120 до 170 ммоль/добу). У восьми пацієнтів з гіпертонічною хворобою рівень ВР у плазмі крові вимірювали в кінці 7-денного періоду з високим вмістом солі (250 ммоль/день) та 7-денного періоду з низьким вмістом солі (25 ммоль/день). Зразки крові отримували через 30 хв постільного режиму вранці. АТ вимірювали двічі перед забором крові.
Вплив OPC-21268 на АТ та частоту серцевих скорочень досліджували у восьми пацієнтів з гіпертонічною хворобою на звичайній сольовій дієті та у шести пацієнтів на дієтах з високим та низьким вмістом солі. OPC-21268 давали перорально у дозі 100 мг вранці. Продемонстровано, що ця доза блокує звуження судин, спричинене екзогенною ВП у людини. 11 Було показано, що середній tmax цього агента становить 0,5-1,5 год, а середній період напіввиведення з плазми становить 1--2 год після одноразового перорального введення нормальним суб'єктам. 13 АТ та частоту серцевих скорочень вимірювали кожні 10 хв від 30 хв до і до 240 хв після введення. В інший день АТ вимірювали до та після введення плацебо у кожної людини.
Барорефлекторний контроль частоти серцевих скорочень досліджували у чотирьох пацієнтів з гіпертонічною хворобою на регулярній сольовій дієті. АТ та електрокардіограми контролювали постійно. Через шістдесят хвилин після перорального введення OPC-21268 (100 мг) або плацебо досліджували рефлекторну брадикардію після внутрішньовенних ін’єкцій метоксаміну (2–32 мкг/кг), агоніста α1. Чутливість барорецепторного рефлексу визначали за змінами систолічного АТ та інтервалу R-R.
Вимірювання
Переривчасте вимірювання АТ проводили методом Коротокова з використанням електронного приладу (BP-201, Nippon Colin, Komaki, Японія). Постійний неінвазивний моніторинг АТ проводився за допомогою Jentow-7700 (Nippon Colin) на основі артеріальної тонометрії. Зразки крові негайно центрифугували, а аликвоти зберігали при -20 ° C до аналізу. ВП плазми та активність реніну (PRA) визначали радіоімуноаналізом. Концентрацію Na в сироватці крові та сечі вимірювали за допомогою біохімічного автоаналізатора.
Аналіз даних
Усі дані виражаються як середні значення ± SEM. Для порівняння пар груп використовували парні та непарні тести Стьюдента. Аналіз дисперсії для повторних вимірювань використовувався для вивчення часових змін АТ та частоти серцевих скорочень. Для визначення індивідуальної барорефлекторної чутливості застосовували лінійний регресійний аналіз. Значення P Таблиця 1. АТ, осмоляльність плазми крові, концентрація Na у сироватці крові та екскреція Na сечі були значно вищими, а PRA був помітно нижчим у період високої солі, ніж у період низької солі. Різниця в рівні ВР у плазмі крові не була значною.
Рівні артеріального тиску, натрію в сироватці та сечі, активності реніну в плазмі та вазопресину на дієтах з низьким вмістом та високим вмістом солі у восьми пацієнтів з гіпертонічною хворобою
| Систолічний артеріальний тиск (мм рт. Ст.) | 137 ± 4 | 146 ± 4 * |
| Діастолічний артеріальний тиск (мм рт. Ст.) | 86 ± 3 | 91 ± 3 * |
| Na сироватка Na (ммоль/л) | 139,8 ± 0,4 | 141,7 ± 0,4 * |
| Na (сечовина) Na (ммоль/добу) | 19 ± 3 | 224 ± 11 ‡ |
| Осмолярність плазми (мОсм/л) | 290 ± 2 | 293 ± 2 * |
| Активність реніну в плазмі (нг/мл/год) | 4,8 ± 1,1 | 0,8 ± 0,2 † |
| Вазопресин у плазмі (пг/мл) | 1,0 ± 0,2 | 1,4 ± 0,3 |