Розриви в дослідженнях циркуляції серцево-судинних захворювань

З кафедри медичної фізіології Університетського медичного центру Утрехта, Утрехт, Нідерланди.

Анотація

Анотація—Коннексини, молекули білка, що утворюють канали щілинного з’єднання, зменшуються чи перерозподіляються від інтеркальованих дисків до бічних меж клітин при різних серцевих захворюваннях. Це “реконструкція щілинних з’єднань” вважається аритмогенною. Використовуючи просту модель міокарда шлуночків людини, ми виявили, що дані кількісного ремоделювання, отримані з літератури, спричинили лише незначні та помірні зміни швидкості провідності та відношення анізотропії. Особливо для поздовжньої провідності цитоплазматичний опір (і, отже, клітинна геометрія) є набагато важливішим, ніж загальновизнаний. Жоден з даних ремоделювання не призвів до повільної провідності порядку декількох сантиметрів на секунду.

Проміжки, спеціалізовані мембранні структури, що складаються з масивів міжклітинних каналів, з'єднують сусідні клітини в багатьох тканинах і органах, забезпечуючи тим самим хімічний та електричний зв'язок. У серці розривні переходи забезпечують шляхи для протікання міжклітинного струму, забезпечуючи розповсюдження потенціалу скоординованої дії. Нещодавно було опубліковано численні звіти, які свідчать про те, що зміни розподілу щілинних з’єднань, щільності та властивостей можуть бути пов’язані з ініціацією та збереженням різних серцевих аритмій. У цьому огляді ми узагальнюємо дані, представлені в цих звітах, та обговорюємо функціональні наслідки.

Будова та властивості розривних каналів

Протягом останнього десятиліття структура та властивості каналів зазору були широко задокументовані, як це обговорювалось у кількох останніх оглядах. 1 2 3 4

Канали розриву ссавців побудовані з коннексинів, кодованих сімейством близькоспоріднених генів. Всі коннексини складаються з 4 висококонсервативних сегментів, що охоплюють α-спіральну мембрану, розділених 2 позаклітинними та 1 внутрішньоклітинною петлею. Аміно- і карбоксильні кінці розташовані всередині клітини. Визначено п'ятнадцять представників сімейства коннексинів ссавців. Вони відрізняються головним чином послідовністю їх внутрішньоклітинних петель і карбоксильних кінцевих елементів. Між кардіоміоцитами на рівні білка виявлено 3 коннексини: коннексин40 (Сх40), коннексин43 (Сх43) та коннексин45 (Сх45) (названі за їх передбачуваною молекулярною масою в кілодальтонах).

Один розривний канал з'єднання утворений прямим стикуванням 2 геміканалів (коннексонів), кожен з яких складається з 6 молекул коннексину, розташованих гексагонально навколо водної пори. Оскільки стикування опосередковується відносно збереженими позаклітинними петлями, багато коннексони, що складаються з одного виду коннексину, можуть поєднуватися з коннексонами, виготовленими з інших коннексинів, утворюючи гетеротипові канали розриву. Коннексон може також складатися з різних коннексинів 5 (гетеромерний коннексон). У серці різні коннексини колокалізуються в бляшках щілинного з'єднання, але невідомо, чи існують гетеротипові та/або гетеромерні канали щілинного з'єднання в серцево-судинній системі.

Канали розриву пропускають речовини з молекулярною масою +] i 6 та [Ca 2+] i за станом фосфорилювання коннексинів та за складом позаклітинних жирних кислот.

Експресія коннексину також модулюється. Гормони можуть регулювати або знижувати вміст коннексину. У клітинах серця новонароджених щурів in vitro cAMP може суттєво підвищити експресію Cx43 із супутнім збільшенням швидкості провідності потенціалу дії. Оборот коннексинів надзвичайно швидкий. Наприклад, у серці дорослого щура період напіввиведення становить 1,3 години. 7

Розподіл проміжків у нормальному міокарді

У міокарді коннексини регіонально виражені: Cx43 виявляється у всьому серці, за винятком можливих вузлових тканин та частин провідної системи. 4 У видів ссавців Cx40 експресується в тканинах передсердь (за винятком серця щурів) та в проксимальній провідної системі (за винятком серця морської свинки). 8 9 Експресія Cx45, схоже, обмежена вузловими тканинами та провідниковою системою, 10 11 але деякі повідомлення 12 13 стверджують, що поширення набагато ширше, ймовірно, через використання не зовсім специфічного антитіла проти Cx45. 14 На сьогодні жодного іншого коннексину між кардіоміоцитами не виявлено.

Міоцити шлуночків пов’язані ідентифікаторами з ≈10 сусідніми клітинами. 22 26 Швидкість провідності визначається площею бляшки стику зазору в кожному з цих ІД. Загальна площа бляшечного з’єднання зазору на ID становить від 47 до 94 мкм 2 у щурів, 27 42 або 13,6 мкм 2 у собак, 22 23 та ≈10 мкм 2 у людей. 26

В передсерді бляшки щілинного з'єднання містять як Cx43, так і Cx40. 9 13 Найчастіше Cx43 і Cx40 локалізуються в одних і тих же бляшках без переважного розташування ні коннексину в бічних кордонах клітин, ні бляшок ID. 9 Немає даних для розрахунку площі бляшок на щілинному спаї на кожну ID в атріумі.

У міокарді шлуночків експресія Cx40 обмежена провідною системою. 8 У більшості видів ссавців у проксимальній частині (пучок Гіса, пучки гілок) немає Cx43, тоді як у більш дистальних районах гілок пучка та волокон Пуркіньє Cx40 та Cx43 співіснують. 28 в Ксенопус ооцити, Cx43 і Cx40 не можуть утворювати функціональні гетеротипові канали розриву, 29 і було висловлено припущення, що розподіл коннексину в проксимальній провідній системі буде служити для швидкого розповсюдження потенціалу дії до дистальних частин без втрати струму через щілинні переходи до навколишніх міоцитів перегородки. Однак у клітинах ссавців несумісність Cx40 і Cx43 коннексонів здається менш чіткою. 30 У серцях мишей Cx45 експресується у всьому атріовентрикулярному вузлі, пучку Гіса та гілках пучка. 10 Вираз Cx40 обмежений серцевиною пучка Гіса та гілок пучка. 10