Розширення меж терапії раку Гра поживних речовин

Анотація

Огляд контролю за прогресуванням пухлини за допомогою дієтичних втручань

Безліч епідеміологічних та експериментальних даних продемонстрували ефективність геропротекторних дієтичних режимів (наприклад, натщесерце, калорійність, білки або окремі амінокислотні обмеження) у профілактиці раку (1–3). Крім того, такі дієтичні схеми виявляються ефективними при селективному знищенні ракових клітин, тоді як підвищення стійкості нормальних клітин до токсичного впливу протипухлинних препаратів.

Відомо, що обмеження калорій (CR), яке визначається як 30–60% менше добової потреби в калоріях без недоїдання, подовжує здоровий період життя від дріжджів до ссавців (4). Протипухлинні ефекти КР відомі вже кілька років (5). CR особливо ефективний у зменшенні частоти, маси та метастазів клітин раку молочної залози (6, 7). Примітно, що застосування КР у поєднанні з променевою терапією посилювало ефективність променевої терапії, індукуючи більш виражений апоптоз клітин раку молочної залози, ніж лише радіотерапія (7). Однак у людини CR вимагає високих вимог дотримання, щоб підтримувати їх протягом адекватного терапевтичного періоду. З цих причин короткий період голодування без недоїдання був запропонований як потенційно безпечне втручання, пов'язане з лікуванням раку (8).

Модуляція поживних речовин у проліферуючих/еластичних ракових клітинах: молекулярний погляд

Зниження рівня поживних речовин та факторів росту, що спостерігаються під час голодування, призвело до висунення гіпотези про їх обов’язкову роль у регулюванні диференціальних реакцій стресу в нормальних та ракових клітинах (10, 14, 16, 18). Різні реакції нормальних та ракових клітин на голодування проливають світло на їх різну чутливість до поживних речовин та факторів росту (18).

Сигналізація IGF-1/IGF-1R сильно залежить від наявності поживних речовин і передбачає інтенсифікацію проліферації ракових клітин через прямий вплив на сигналізацію PI3K/Akt та стійкість до загибелі клітин, накладену хіміотерапевтиками та променевою терапією (Рисунок (Рисунок 1) 1) (32). Дійсно, голодування знижує рівень циркулюючого IGF-1, і ця подія захищає мишей, у яких недостатня продукція IGF-1 у печінці, від хіміотерапевтичних препаратів (16). Відповідно, відновлення IGF-1 було достатнім, щоб зменшити захисний ефект голодування (16). Відновлення IGF-1 захищає первинну глію, але не клітини гліоми, від циклофосфаміду та ембріональних фібробластів миші від доксорубіцину (16). Навпаки, добавки IGF-1 у голодних клітинах раку молочної залози скасували сенсибілізацію препарату. Загалом, ці висновки чітко вказують на те, що сенсибілізація ракових клітин до хіміотерапевтичних препаратів, що опосередковується натще, забезпечується зниженням рівня IGF-1 (15).

раку

Дієтична стратегія сприяння ворожому метаболізму в проліферуючих/еластичних ракових клітинах. Дієтичні режими з низьким вмістом білків, крохмалю та цукрів сприяють навколишньому середовищу, бідному амінокислотами сірки (тобто метіоніном, цистеїном), глюкозою та факторами росту (інсулін/IGF-1), що може обмежити вироблення NADPH/GSH (1) та GPX4 діяльність (2). Знижений рівень співвідношення глюкози та глюкагону/інсуліну вимикає синтез ліпідів та вмикає шляхи окислення ліпідів під дією AMPK в проліферуючих ракових клітинах (3). За таких метаболічних умов ракові клітини нарощують свої мембрани, використовуючи позаклітинні харчові та/або виділені з білої жирової тканини жирні кислоти (4). Супутня активація метаболізму OxPHOS та зниження рівня GSH є причиною окисного стресу (5), що завершується масовим перекисним окисленням ліпідів (LOOH) (6) та ферроптозом у ракових клітинах (7). Дієта з низьким вмістом крохмалю, цукру та білків, але багата жирними кислотами, також збільшує кетонові тіла та модулює особливості мікробіоти кишечника, виробляючи коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA). Кетонові тіла та SCFAs впливають на PD-L1, ядерний фактор-kb та транскрипцію генів ферментів, що відновлюють ДНК (8), сприяючи хімічній/радіотерапії вразливості ракових клітин (9).

Механізми, за допомогою яких КД діють як ад'юванти в терапії раку, також пов'язані зі збільшенням окисного стресу в ракових клітинах (24). Дійсно, при КД високий рівень циркулюючих жирних кислот обмежує доступність глюкози для гліколізу (цикл Рендла) (38). Це зменшує утворення пірувату та глюкозо-6-фосфату і, в свою чергу, синтез NADPH через пентозофосфатний шлях (PPP) (39). NADPH необхідний для буферизації виробництва гідропероксидів (LOOH) за допомогою NADPH-залежної системи глутатіон/глутатіонпероксидази (GSH/GPX) (40, 41). Як наслідок, збільшення LOOH, ймовірно, викликає (24) (рис. (Рис. 1). 1). Відповідно, у хворих на цукровий діабет з гіперкетозом спостерігається більш високий рівень перекисного окислення ліпідів у мембрані еритроцитів і значне зниження рівня GSH у клітинах, ніж у звичайних хворих на кетонічний діабет (42). Лікування кетоновим тілом ацетоацетатом підвищувало рівень перекисного окислення ліпідів в ендотеліальних клітинах людини, інгібуючи їх проліферацію (42). Ці дані свідчать про пряму роль кетонових тіл у безпосередньому впливі на рівень GSH.

Прихильність опосередкованого поживними речовинами ферроптозу в ракових клітинах

Зберігаючи рівні NADPH, ракові клітини підтримують активність GPX/GSH під час обмеження поживних речовин, і це може надати стійкість до окисно-відновних хіміотерапевтичних засобів (61–63). Дійсно, багато клітин ракових бунтів використовують загальний трюк, щоб уникнути анігіляції; вони вступають у так званий мезенхімальний стан, що є переходом «епітеліального в мезенхімальний», що забезпечує стійкість ракових клітин до звичайних терапевтичних схем (64). Було продемонстровано, що стійкі до терапії мезенхімальні ракові клітини суворо покладаються на селензалежний GPX4 для виживання (65). Використовуючи відновлювальну потужність GSH, GPX4 перетворює потенційно токсичний L-OOH у нетоксичні ліпідні спирти (L-OH) (рис. (Рис. 1) 1) (66–68). Відповідно, інактивація GPX4 через виснаження GSH ерастином або прямим інгібітором GPX4 в кінцевому підсумку призводить до перекисного окислення ліпідів у ракових клітинах (69). Таким чином, провокаційною є гіпотеза, що еволюційний тиск на підтримку білка селену GPX4 може корелювати із потребою організму у підвищеному вмісті ПНЖК, що, в свою чергу, робить можливим складну біологічну діяльність (70).