RSK2 захищає клітини раку молочної залози людини під впливом ендоплазматичного ретикулума шляхом активації

Предмети

Анотація

Аутофагія може захистити стресові ракові клітини шляхом деградації пошкоджених білків та органел. Однак механізми регулювання цього клітинного процесу залишаються до кінця не вивченими. Тут ми демонструємо, що RSK2 (р90 рибосомна S6-кіназа 2) відіграє вирішальну роль у викликаній стресом аутофагії в клітинах раку молочної залози. Ми продемонстрували, що стимулюючий ефект RSK2 на аутофагію був результатом безпосереднього зв'язування AMPKα2 в ядрі та його фосфорилювання в залишку Thr172. IRE1α, ER-мембранно-асоційований білок, що опосередковує розгорнуту реакцію білка (UPR), необхідний для передачі сигналу для активації ERK1/2-RSK2 під напругою ER. Придушення аутофагії нокдауном RSK2 підвищило чутливість клітин раку молочної залози до стресу ER як in vitro, так і in vivo. Крім того, ми продемонстрували, що інгібування аутофагії, опосередкованої RSK2, робить клітини раку молочної залози більш чутливими до паклітакселу, хіміотерапевтичного агента, який викликає ER-стрес-опосередковану загибель клітин. Це дослідження визначає RSK2 як новий контролер аутофагії в пухлинних клітинах і припускає, що націлювання на RSK2 може бути використано як підхід для посилення ефективності ER-збудників стресових агентів проти раку.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

всього 7,46 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

Список літератури

Ченг Ю, Рен Х, Хайт В.Н., Ян Дж.М. Терапевтичне націлювання аутофагії при захворюваннях: біологія та фармакологія. Pharmacol Rev. 2013; 65: 1162–97.

Нам HY, Han MW, Chang HW, Kim SY, Kim SW. Тривала аутофагія інгібітором МТОР призводить радіорезистентні ракові клітини до старіння. Автофагія. 2013; 9: 1631–2.

He J, Yu JJ, Xu Q, Wang L, Zheng JZ, Liu LZ та ін. Пониження регуляції ATG14 за допомогою EGR1-MIR152 сенсибілізує клітини раку яєчників до індукованого цисплатином апоптозу шляхом інгібування цитозахисної аутофагії. Автофагія. 2015; 11: 373–84.

Lozy F, Cai-McRae X, Teplova I, Price S, Reddy A, Bhanot G, et al. Надмірна експресія ERBB2 пригнічує індуковану стресом аутофагію і робить індукований ERBB2 туморогенез молочної залози незалежною від моноалельної втрати Becn1. Автофагія. 2014; 10: 662–76.

Леві Дж. М. М., Тауерс К. Г., Торберн А. Націлювання на аутофагію при раку. Nat Rev Рак. 2017; 17: 528–42.

Ванг М, Кауфман Р.Дж. Вплив середовища, що згортає білок ендоплазматичного ретикулума, на розвиток раку. Nat Rev Рак. 2014; 14: 581–97.

Cubillos-Ruiz JR, Bettigole SE, Glimcher LH. Туморогенні та імунодепресивні ефекти стресу ендоплазматичного ретикулума в. Ракові клітини. 2017; 168: 692–706.

Ши YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW та ін. Націлювання на аутофагію підвищує летальність сорафенібу для гепатоцелюлярної карциноми через апоптоз, пов'язаний зі стресом ER. Автофагія. 2011; 7: 1159–72.

Nawrocki ST, Carew JS, Dunner K Jr., Boise LH, Chiao PJ, Huang P, et al. Бортезоміб інгібує PKR-подібну ендоплазматичну сітку (ER) кіназу та індукує апоптоз через стрес ER в клітинах раку підшлункової залози людини. Рак Res. 2005; 65: 11510–9.

Lei Y, Henderson BR, Emmanuel C, Harnett PR, deFazio A. Інгібування ANKRD1 сенсибілізує ракові клітини яєчників людини до апоптозу ендоплазматичного ретикулуму, викликаного стресом. Онкоген. 2015; 34: 485–95.

Li N, Zoubeidi A, Beraldi E, Gleave ME. GRP78 регулює стабільність кластерину, ретротраслокацію та локалізацію мітохондрій при стресі ЕР при раку передміхурової залози. Онкоген. 2013; 32: 1933–42.

Luan Q, Jin L, Jiang CC, Tay KH, Lai F, Liu XY та ін. RIPK1 регулює виживання клітин меланоми людини при стресі ендоплазматичного ретикулуму через аутофагію. Автофагія. 2015; 11: 975–94.

Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Zhong Q, Shen M, et al. Одночасне пригнічення системи убиквітин-протеасома та аутофагія посилюють апоптоз, індукований збудниками стресу ER в клітинах раку підшлункової залози людини. Автофагія. 2016; 12: 1521–37.

Zhao C, Yin S, Dong Y, Guo X, Fan L, Ye M, et al. Залежна від аутофагії активація EIF2AK3 компрометує індукований апоптоз урсолової кислоти шляхом підвищення регуляції MCL1 в клітинах раку молочної залози людини MCF-7. Автофагія. 2013; 9: 196–207.

Цехомська І.А., Габрусевич К, Щенпанкевич А.А., Камінська Б. Стрес ендоплазматичного ретикулума викликає аутофагію в клітинах злоякісної гліоми, що зазнають циклоспоринової індукованої клітинної смерті. Онкоген. 2013; 32: 1518–29.

Cheng Y, Ren X, Zhang Y, Shan Y, Huber-Keener KJ, Zhang L, et al. Комплексне регулювання аутофагії та апоптозу за допомогою EEF2K контролює клітинну долю та модулює ефективність куркуміну та велькади проти пухлинних клітин. Автофагія. 2013; 9: 208–19.

Gawecka JE, Young-Robbins SS, Sulzmaier FJ, Caliva MJ, Heikkila MM, Matter ML, et al. Білок RSK2 пригнічує активацію інтегрину та збірку матриксу фібронектину та сприяє міграції клітин. J Biol Chem. 2012; 287: 43424–37.

Лара Р, Секл МДж, Пардо О.Е. Члени сімейства p90 RSK: загальні функції та специфіка ізоформи. Рак Res. 2013; 73: 5301–8.

Houles T, Roux PP. Визначення ролі ізоформ RSK у раку. Насіннєвий рак Біол. 2018; 48: 53–61.

Cho YY, Yao K, Pugliese A, Malakhova ML, Bode AM, Dong Z. Механізм регулювання активності RSK2 NH (2) -кінцевої кінази. Рак Res. 2009; 69: 4398–406.

Piasecka D, Kitowska K, Cpáplinska D, Mieczkowski K, Mieszkowska M, Turczyk L, et al. Сигналізація про фактор росту фібробластів індукує втрату рецептора прогестерону в клітинах раку молочної залози. Oncotarget. 2016; 7: 86011–25.

Stratford AL, Reipas K, Hu K, Fotovati A, Brough R, Frankum J, et al. Націлювання на p90 рибосомальну S6-кіназу усуває ініціюючі пухлину клітини шляхом інактивації зв’язуючого білка-1 Y-box при потрійному негативному раку молочної залози. Стовбурові клітини. 2012; 30: 1338–48.

Cho YY, Lee MH, Lee CJ, Yao K, Lee HS, Bode AM, et al. RSK2 як ключовий регулятор при раку шкіри людини. Канцерогенез. 2012; 33: 2529–37.

Eisinger-Mathason TS, Andrade J, Groehler AL, Clark DE, Muratore-Schroeder TL, Pasic L, et al. Залежні функції RSK2 та фактора, що сприяє апоптозу TIA-1, у складі гранул стресу та виживанні клітин. Мол Клітина. 2008; 31: 722–36.

Вона QB, Ma WY, Zhong S, Dong Z. Активація JNK1, RSK2 і MSK1 бере участь у фосфорилюванні серину 112 Bad під ультрафіолетовим випромінюванням B. J Biol Chem. 2002; 277: 24039–48.

Bonni A, Brunet A, West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME. Виживання клітин, що стимулюється сигнальним шляхом Ras-MAPK за допомогою транскрипційно-залежних та незалежних механізмів. Наука. 1999; 286: 1358–62.