S100A4 при прогресуванні раку та метастазуванні Систематичний огляд
Фей Фей
1 Медична школа Нанкайського університету, Університет Нанкаї, Тяньцзінь, 300071, Китайська Республіка
2 Відділення патології, Медичний центр Союзу Тяньцзінь, Тяньцзінь, 300121, Китай
Jie Qu
1 Медична школа Нанкайського університету, Університет Нанкаї, Тяньцзінь, 300071, Китайська Республіка
2 Відділення патології, Медичний центр Союзу Тяньцзінь, Тяньцзінь, 300121, Китай
Мінцин Чжан
3 Відділ колоректальної хірургії, Медичний центр Союзу Тяньцзінь, Тяньцзінь, 300121, Китай
Ювей Лі
3 Відділ колоректальної хірургії, Медичний центр Союзу Тяньцзінь, Тяньцзінь, 300121, Китай
Сіву Чжан
2 Відділення патології, Медичний центр Союзу Тяньцзінь, Тяньцзінь, 300121, Китай
Анотація
Метастази є основною причиною смерті, пов’язаної з раком, і безпосередньо пов’язаний із прогресуванням раку, стійкістю до протипухлинної терапії та поганою виживаністю пацієнтів. Поточні зусилля, спрямовані на основні молекулярні механізми метастазування раку, привертають особливу увагу дослідників раку. Епітеліально-мезенхімальний перехід - це комплекс молекулярних програм під час ембріогенезу, запалення, фіброзу тканин, прогресування та метастазування раку. S100A4, важливий член білків сімейства S100, функціонує для збільшення прогресування пухлини та метастазування. Молекулярні механізми S100A4, що беруть участь у прогресуванні та метастазуванні, різноманітні при різних злоякісних пухлинах. Виявлення експресії S100A4 стає перспективним біомаркером у ранній діагностиці та прогнозуванні метастазів раку, а отже, S100A4 може бути терапевтичною мішенню. У цьому огляді узагальнено сучасні досягнення щодо ролі S100A4 у розвитку раку людини, прогресуванні та метастазуванні та основних молекулярних подіях, а потім стратегіях експериментального націлювання на експресію S100A4.
ВСТУП
S100A4 відіграє важливу роль у інвазії та метастазуванні злоякісних пухлин людини. Таким чином, цей огляд систематично узагальнює функції та роль S100A4 у розвитку, прогресуванні та метастазуванні раку людини, а також основні молекулярні події та стратегії для експериментальної націленості на експресію S100A4.
Білки S100 та їх потенційні функції в клітинах і тканинах людини
Білки S100 містять типовий мотив EF-руки, який при зв’язуванні з кальцієм призводить до залежних від кальцію конформаційних змін, змушуючи їх поєднуватися з їхніми цілями нижче і в результаті серії біологічних ефектів [16, 17]. S100A4 не виявляє ферментативної активності, але здійснює свою біологічну функцію завдяки взаємодії з цільовими білками [18], внутрішньоклітинно, позаклітинно або в обох відділеннях, залежно від інших білків [19]. Наприклад, внутрішньоклітинний S100A4 утворює ковалентну взаємодію зі своїми мішенями, включаючи актини, важкий ланцюг важкого ланцюга міозину IIA (NMIIA) та тропоміозин, які всі пов’язані з міграцією клітин [20, 21]. Інші білки-мішені, що зв’язують S100A4, включаючи супресор пухлини p53, метіонінамінопептидазу 2 та лейкоцитарні загальні антиген-пов’язані (LAR) трансмембранні фосфати тирозину, взаємодіючи з білком ліпрін-β1, також можуть сприяти метастазуванню пухлини, однак лише деякі з них підтверджені in vivo [ 22].
Багато видів клітин, включаючи фібробласти, імунні клітини та ракові клітини, можуть виробляти S100A4, який вивільняється у позаклітинний простір у відповідь на різні подразники, такі як активовані нормальні експресовані Т-клітини та секретуючі фактори (RANTES), що виробляються клітинами пухлини [23]. Позаклітинний S100A4 може виділятися в плазму крові як біологічно активна молекула у вигляді мультимерних білків [24, 25]. Клітинна реакція на S100A4 є опосередкованою рецепторами, специфічною для клітин і залежить від конформації S100A4 або від асоціації з кількома іншими рецепторами, такими як рецептор прогресивних кінцевих продуктів глікування (RAGE) на різні типи клітин, включаючи хондроцити людини та простату ракові клітини [26, 27]. Однак RAGE-негативні клітини вказують на те, що інші рецептори можуть брати участь у залежній від S100A4 клітинній активації, такі як Toll-подібний рецептор 4 (TLR4), рецептор епідермального фактора росту (EGFR) та рецептор IL-10 [18, 25].
S100A4 має різні біологічні функції в нормальному стані та при злоякісних захворюваннях людини, включаючи посилення проліферації клітин, ангіогенез, метастазування раку та ухилення від імунітету [28]. Підвищена експресія S100A4 була виявлена при кількох незлоякісних захворюваннях, таких як фіброз тканин, ревматоїдний артрит, псоріаз, пошкодження головного мозку, аутоімунні захворювання та інші [29]. Таким чином, виявлення експресії білка S100A4 може стати перспективним біомаркером для ранньої діагностики раку та прогнозування метастазів раку, підвищуючи можливість розвитку S100A4 як терапевтичної мішені [22]. Однак після цього необхідно визначити та визначити взаємодію S100A4 з іншими білками та їх біологічними функціями, хоча загальновідомо, що S100A4 може зв’язуватися з численними клітинними білками [30].
Роль S100A4 у раку та супутніх регуляторних сигнальних шляхах
Надмірна експресія S100A4 як показник поганого прогнозу та високого метастатичного потенціалу вперше була запропонована при раку молочної залози людини [31]. Поступово його надмірна експресія була виявлена і в інших метастазах раку людини, таких як метастази в печінку [32] та метастази в мозок [33]. S100A4 є індукуючим метастази, але не ініціюючим пухлину онкогеном [15], оскільки він не впливав на туморогенез у трансгенних мишей S100A4, але міг сприяти метастазуванню при надмірній експресії в первинній пухлині, як це спостерігалося на ксенотрансплантатах S100A4-трансгенних мишей, які показали помітне збільшення частоти метастазування в легені [34]. Коли трансгенні миші, які експресували високий рівень S100A4, але не виявляли жодного фенотипового ефекту, спаровувались з мишами, які експресували у мишей трансгенний вірус пухлини молочної залози (MMTV) -neu і піддавалися стохастичній неоплазії молочної залози, експресія S100A4 корелювала з регіонах інвазії первинних уражень та метастазів, що припускає, що S100A4 повинен з'єднатися з онкогеном, щоб викликати рак, і, отже, він не виявляє жодного ефекту у трансгенних мишей [35, 36].
S100A4 сприяє метастазуванню за допомогою ЕМТ
Роль S100A4 у різних злоякісних пухлинах людини
Цей розділ обговорює та оглядає сучасну інформацію про S100A4 при різних загальних злоякісних пухлинах людини. S100A4 експресується не тільки в нормальних клітинах, але і в різних типах ракових клітин [57]. Надмірна експресія S100A4 у ракових клітинах тісно пов’язана з агресивним фенотипом та метастатичною поведінкою раку людини та пов’язана з поганим виживанням хворих на рак [28]. Основні молекулярні події, які визначають потенційну роль S100A4 у раку, включають складну передачу зшиваючих сигналів, як показано на малюнках Рисунки 1 1 та та 2 2 .
Ця схема ілюструє регуляцію та експресію S100A4 в клітинах. Extra-S100A4 може вироблятися фібробластами, імунними клітинами та пухлинними клітинами. Стимуляція TGF-β призводить до збільшення LASP1 і S100A4 шляхом активації шляху Smad, а TGF-β-індукований сигнал ERK і PI3K, що призводить до синергічної регуляції β-катеніну/TCF/лімфоїдного підсилювача фактора, що впливає на слимаків та равликів ( LEF) бере участь у експресії S100A4. Крім того, взаємодія Wnt із завитим рецептором та співрецепторами білків, пов’язаних з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності (LRP) 5/6, може інактивувати комплекс руйнування β-катеніну, що призводить до накопичення β-катеніну в цитоплазмі з подальшою його транслокацією в ядро, де він активує транскрипцію цільового гена S100A4 під контролем мотива зв'язування TCF разом з LEF. Більше того, вплив гіпоксії збільшує гіпометилювання першого інтрону (HRE) гена S100A4 та посилює зв'язування HIF-1α з HRE в клітинах пухлини, сприяючи тим самим рівня транскрипції S100A4.