Сигналізація активованого фактором-протеазою рецептора 2 сприяє ожирінню, спричиненому дієтою, і жировому

Предмети

Анотація

Тканинний фактор, ініціатор каскаду згортання, опосередковує фактор згортання VIIa-залежну активацію активованого протеазою рецептора 2 (PAR2). Тут ми окреслимо роль цього сигнального шляху при ожирінні та його ускладненнях. Миші, у яких відсутній PAR2 (F2rl1) або цитоплазматичний домен тканинного фактора захищали від збільшення маси тіла та інсулінорезистентності, спричиненої дієтою з високим вмістом жиру. У гемопоетичних клітинах генетична абляція сигналізації тканинного фактора – PAR2 зменшила запалення макрофагів жирової тканини, а специфічне фармакологічне пригнічення сигналізації тканинного фактора макрофагів швидко покращило резистентність до інсуліну. На відміну від цього, передача сигналів фактора негемопоетичної клітинної тканини – VIIa-PAR2 спеціально сприяє ожирінню. Механічно сигналізація VIIa, що залежить від цитоплазматичного домену тканини фактора адипоцитів, пригнічувала фосфорилювання Akt із відповідними несприятливими транскрипційними змінами ключових регуляторів ожиріння та метаболізму. Фармакологічна блокада тканинного фактора адипоцитів в природних умовах змінив ці ефекти сигналізації фактор-VIIa і швидко збільшив енергетичні витрати. Таким чином, інгібування передачі сигналів фактора тканини є потенційним терапевтичним шляхом для поліпшення порушення обміну речовин та резистентності до інсуліну при ожирінні.

рецептора

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

лише 4,60 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

Список літератури

Кадовакі, Т. та ін. Рецептори адипонектину та адипонектину при резистентності до інсуліну, цукровому діабеті та метаболічному синдромі. J. Clin. Інвестуйте. 116, 1784–1792 (2006).

О, Д.Й. та ін. GPR120 - це рецептор омега-3 жирних кислот, що опосередковує потужний протизапальний та сенсибілізуючий інсулін ефект. Клітинка 142, 687–698 (2010).

Нішимура, С. та ін. Ефекторні Т-клітини CD8 + сприяють вербуванню макрофагів та запаленню жирової тканини при ожирінні. Нат. Мед. 15, 914–920 (2009).

Фюрер, М. та ін. Худий, але не ожиріний жир збагачується для унікальної популяції регуляторних Т-клітин, які впливають на метаболічні параметри. Нат. Мед. 15, 930–939 (2009).

Ouchi, N. та співавт. Sfrp5 - це протизапальний адипокін, який модулює метаболічну дисфункцію при ожирінні. Наука 329, 454–457 (2010).

Одегор, Дж. та ін. Специфічний для макрофагів PPARγ контролює альтернативну активацію та покращує резистентність до інсуліну. Природа 447, 1116–1120 (2007).

Раджагопал, С., Раджагопал, К. та Лефковіц, Р. Дж. Навчання старих рецепторів новим трюкам: зміщення семи-трансмембранних рецепторів. Нат. Преподобний Виявлення наркотиків. 9, 373–386 (2010).

Ванг, П. & Дефе, К.А. Активований протеазами рецептор-2 одночасно направляє β-арестин-1-залежне інгібування та Gαq-залежну активацію фосфатидилінозитол 3-кінази. Біохімія 45, 9374–9385 (2006).

Луан, Б. та співавт. Дефіцит сигнального комплексу β-арестин-2 сприяє підвищенню стійкості до інсуліну. Природа 457, 1146–1149 (2009).

Wang, P., Kumar, P., Wang, C. & DeFea, K.A. Диференціальна регуляція каталітичних субодиниць фосфоїнозитиду 3-кінази класу IA p110 α та β за допомогою активованого протеазами рецептора 2 та β-арестин. Біохім. J. 408, 221–230 (2007).

Зоуділова, М. та ін. β-арсестин-залежна регуляція шляху кофіліну за течією активованого протеазою рецептора-2. Дж. Біол. Хім. 282, 20634–20646 (2007).

Ван П., Цзян Ю., Ван Ю., Ший, Дж. Й. & DeFea, K.A. β-арсестин інгібує CAMKKβ-залежну активацію AMPK нижче за течією активованого протеазою-рецептора-2. BMC Biochem. 11, 36 (2010).

Готаміслігіл, Г.С. Запалення та порушення обміну речовин. Природа 444, 860–867 (2006).

De Taeye, B., Smith, L.H. & Vaughan, D.E. Інгібітор активатора плазміногену-1: загальний знаменник ожиріння, діабету та серцево-судинних захворювань. Curr. Думка. Фармакол. 5, 149–154 (2005).

Gerrits, A.J., Koekman, C.A., Haeften, V.A.N.T.W. & Аккерман, Дж. Підвищена експресія тканинного фактора при моноцитах цукрового діабету 2 типу, спричинена резистентністю до інсуліну. Дж. Тромб. Хемост. 9, 873–875 (2011).

Діамант, М. та співавт. Підвищена кількість мікрочастинок, що опромінюють тканинний фактор, корелює з компонентами метаболічного синдрому при неускладненому цукровому діабеті 2 типу. Тираж 106, 2442–2447 (2002).

Kopp, C.W. et al. Втрата ваги зменшує фактор тканини у хворих із ожирінням пацієнтів. Обес. Рез. 11, 950–956 (2003).

Самад, Ф., Панді, М. та Лоскутов, Д. Експресія гена тканинного фактора в жировій тканині мишей із ожирінням. Proc. Natl. Акад. Наук. США 95, 7591–7596 (1998).

Дорфлейтнер, А., Гінтерманн, Е., Таруї, Т., Такада, Ю. та Руф, В. Перехресні розмови про інтегрин α3β1 та тканинний фактор у міграції клітин. Мол. Біол. Клітинка 15, 4416–4425 (2004).

Шаффнер, Ф. та співавт. Співпраця цитоплазматичного домену тканинного фактора та сигналізації PAR2 у розвитку раку молочної залози. Кров 116, 6106–6113 (2010).

Redecha, P., Franzke, C.W., Ruf, W., Mackman, N. & Girardi, G. Активація нейтрофілів тканинним фактором/фактором VIIa/PAR2 опосередковує загибель плода в мишачій моделі антифосфоліпідного синдрому. J. Clin. Інвестуйте. 118, 3453–3461 (2008).

Ahamed, J. et al. Ізомеризація дисульфіду перемикає фактор тканини від згортання до клітинної сигналізації. Proc. Natl. Акад. Наук. США 103, 13932–13937 (2006).

Versteeg, H.H. et al. Інгібування сигналізації тканинного фактора пригнічує ріст пухлини. Кров 111, 190–199 (2008).