Сигналізація жирової тканини ядерними рецепторами при метаболічних ускладненнях ожиріння
Девід Якобі
1 кафедра генетики та складних захворювань; Кафедра харчування; Відділ біологічних наук; Гарвардська школа громадського здоров’я; Бостон, Массачусетс США
2 CHRU де Тур; Служба медичної допомоги Interne-Nutrition; Тури, Франція
3 ІНСЕРМ U 921; Університет Франсуа Рабле; Тури, Франція
Крістофер Станя
1 кафедра генетики та складних захворювань; Кафедра харчування; Відділ біологічних наук; Гарвардська школа громадського здоров’я; Бостон, Массачусетс США
Чі-Хао Лі
1 кафедра генетики та складних захворювань; Кафедра харчування; Відділ біологічних наук; Гарвардська школа громадського здоров’я; Бостон, Массачусетс США
Анотація
В останні роки запалення жирової тканини білого кольору було визнано пов'язаним із ожирінням. Адипоцити та асоційовані з жировою тканиною макрофаги (АТМ) виділяють біоактивні молекули, включаючи адипокіни, хемокіни/цитокіни та вільні жирні кислоти, які модулюють розвиток низькоякісного запалення та резистентності до інсуліну, відповідальних за метаболічні та серцево-судинні захворювання, пов'язані з ожирінням. Ядерні рецептори, зокрема рецептори, що активуються проліфератором пероксисом, є датчиками ліпідів у їжі та контролюють транскрипційні програми ключових метаболічних та запальних шляхів в адипоцитах та макрофагах. Цей огляд зосереджений на механізмах, за допомогою яких ядерні рецептори підтримують гомеостаз білої жирової тканини. Буде представлено ідентифікацію банкоматів як активних гравців у ініціації хронічного запалення та зв’язків між запальною сигналізацією та метаболічною дисфункцією, після чого буде обговорено останні дані про наявність ядерних рецепторів у функції ATM, з акцентом на паракринній взаємодії між адипоцитами та банкоматами.
Вступ
Дослідження показали, що ядерні рецептори є внутрішньоклітинними точками зближення метаболізму та запалення. За останнє десятиліття декілька ядерних рецепторів були визначені як датчики ліпідів у їжі, які регулюють програми транскрипції ключових метаболічних шляхів. Недавні результати ще більше підкреслили роль ядерних рецепторів у патофізіології метаболічного синдрому через контроль функції адипоцитів та активацію АТМ. У цьому огляді буде обговорено механізми, за допомогою яких ядерні рецептори модулюють передачу сигналів WAT, і те, як діяльність ядерних рецепторів у WAT пов'язана з метаболічними ускладненнями ожиріння. Буде представлений звіт про зв’язок між хронічним запаленням, банкоматами та метаболічними захворюваннями, після чого відбудеться обговорення участі ядерних рецепторів у підтримці гомеостазу в рамках ВАТ. Ми також розглянемо останні дані щодо ядерних рецепторів у функції ATM, зосередившись на паракринній взаємодії між адипоцитами та ATM.
Жирова тканина: важливе джерело метаболічного запалення
Дихотомія M1/M2 макрофагів жирової тканини
Фігура 1. Біла жирова тканина та метаболічні ускладнення ожиріння. На додаток до своєї функції накопичення енергії, жирова тканина зараз вважається ендокринним органом, виробляючи циркулюючі молекули, включаючи адипокіни (наприклад, лептин та адипонектин), медіатори запалення (наприклад, TNF-α, IL-6, IL-1β та MCP -1) та біоактивні ліпіди (наприклад, FFA), які мають важливий вплив на метаболічний гомеостаз. Дезадаптація адипоцитів у відповідь на хронічний позитивний енергетичний баланс призводить до збільшення продукування прозапальних хемокінів/цитокінів та вивільнення неестерифікованих FFA, що призводить до інфільтрації прозапальних макрофагів (M1) та зміщення балансу між pro - та протизапальні (М2) популяції макрофагів у білих жирових тканинах. Це так зване «паразапалення» або метаболічне запалення пов’язане із метаболічним синдромом, пов’язаним із ожирінням.
Зв’язок між запаленням та резистентністю до інсуліну
Докази, що підтверджують прозапальну сигнально-залежну індукцію метаболічної дисфункції, передували нашому розумінню взаємодій адипоцити/макрофаги. Існують дані, що свідчать про позитивну кореляцію між інфільтрацією макрофагами вісцерального жиру та тяжкістю ураження печінки у пацієнтів із ожирінням. 24 Конкретні експерименти з нокаутом у лінії мієлоїдів дають уявлення про участь макрофагів в аномаліях метаболічного синдрому. Однак у цих дослідженнях не було зазначено внесків банкоматів.
Придушення запалення при ожирінні покращує інсулінорезистентність
Втрата альтернативно активованих макрофагів полегшує інсулінорезистентність
За допомогою моделей мишей, у яких альтернативна активація макрофагів (М2) була генетично порушена, сприйнятливість до ожиріння, спричиненого дієтою, стеатозу печінки, резистентності до інсуліну та непереносимості глюкози. 33, 34 Ми обговоримо ці дослідження більш детально нижче.