Синдроми Барттера та інші тубулопатії, що втрачають соль - FullText - Нефронна фізіологія 2006, вип.
Роберт Клета, доктор медицини, доктор філософії, FASN
SHBG, MGB, NHGRI, NIH, корпус 10, кімната 10C103C, MSC 1851
10 Центральний диск
Бетесда, MD 20892 (США)
Тел. +13014451797, факс +1301402 7290, електронна пошта [email protected]
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Генетичні дослідження рідкісних вроджених помилок при роботі ниркових канальців натрієм у людини принесли багато цікавих, часом дивовижних уявлень про те, як ми можемо підтримувати гомеостаз електролітів і рідин нашого тіла. Клонування та ідентифікація транспортуючих натрій генів та білків NHE3, NKCC2, ROMK, CLCNKB, NCC та EnaC значно покращили наше розуміння поводження з нирковою сіллю. Згодом дослідження генно-інженерних тварин дали ще більше розуміння складної ниркової фізіології. Нещодавнє відкриття кіназ WNK як регуляторів та інтеграторів конкретних шляхів транспорту нирок допомогло це з’ясувати далі і дозволило нам почати оцінювати всю складність обробки ниркового натрію. Ми узагальнюємо останні результати у цій галузі в контексті захворювань людини та патофізіологічну основу для їх лікування.
Фізіологія обробки ниркової солі
Збереження гомеостазу електролітів і, отже, водного балансу є життєво важливим для нашого функціонування. Не можна думати про жодну ідею, жоден м’яз не рухається без належного балансу солей у нашому тілі. За підтримку цього життєво важливого «середовища середовища» відповідає головним чином нирки. Первинна сеча утворюється клубочковим фільтратом. Через їх невеликий розмір солі потрапляють через клубочковий фільтр і, отже, їх потрібно реабсорбувати в ниркових канальцях. Кількість, яка підлягає реабсорбції, досить вражаюча: припускаючи швидкість клубочкової фільтрації 100 мл/хв і концентрацію натрію в сироватці 140 ммоль/л, людина в середньому фільтрує близько 20 моль/л натрію на день, що еквівалентно кількості в 1,2 кг кухонної солі. За фізіологічних умов канальці нирок здатні реабсорбувати 99% фільтрованого натрію та води. Без витонченої здатності нирок зберігати сіль (і воду) життя людини не існувало б. Це величезне завдання досягається поєднанням різних і послідовно орієнтованих транспортних систем натрію або натрію, пов'язаних уздовж нефрона, та узгодженої та паралельної дії деяких із цих систем у нирках. Активна реабсорбція натрію створює рушійну силу для пасивної реабсорбції води.
Генетичні або набуті дефекти в будь-якій із цих транспортних систем, які є досить специфічними та унікальними для окремих сегментів нефрону, призводять до чітких нефропатій, що втрачають сіль (рис. 1). Незалежно, позаниркова захворюваність при нефропатіях, що втрачають солі, може бути спричинена або нездатністю реабсорбувати інші іони або сполуки, що мають біологічне значення (наприклад, фосфат при нирковому синдромі Фанконі, що призводить до рахіту), або спільним використанням білків-транспортерів у різних системах органів (наприклад, дефект субодиниці хлоридного каналу при синдромі Барттера IV типу, що призводить до глухоти).
Рис. 1
Реабсорбція натрію та води вздовж нефрона. Вибивання характерних білків, зокрема сегментів нефрону, призводить до відмітних захворювань у людини, як зазначено.
Тут ми розглянемо різні генетичні порушення нирок, що впливають на реабсорбцію солі (хлориду натрію), та опишемо те, що нещодавно про них дізналися.
Проксимальна трубочка
Фізіологія та патофізіологія: синдроми ниркових фанконі
Проксимальний канальчик (ПТ) - це частина нефрона, де відбувається найрізноманітніша дія щодо реабсорбції (а також секреції) (рис. 2). Отже, повна невдача має різні наслідки, серед яких аміноацидурія, фосфатурія, глюкозурія, проксимальний канальцевий ацидоз, протеїнурія та поліурія. Клінічне значення є найбільш помітним для фосфатурії, яка призводить до порушень росту в ранньому дитинстві та остеомаляції у дорослих. Основна маса натрію в нирках, а також у проксимальних канальцях реабсорбується за допомогою NHE3, електронейтральний протонообмінник натрію.
Рис.2
Спрощена схема проксимальної трубчастої (ПТ) клітини. Реабсорбція натрію в ПТ в основному здійснюється за допомогою NHE3, який електронейтрально обмінює натрій на протони. Інші сполучені натрієм транспортери використовують хімічний та електричний градієнт натрію для реабсорбції молекул (X означає, наприклад, глюкозу, амінокислоти, фосфат).
Генетичні причини первинних та ізольованих ниркових синдромів Фанконі ще не визначені, і, як наслідок, навіть сьогодні наші знання про фізіологію ПТ дещо обмежені. Цікаво, що існують дві різні форми первинного аутосомно-домінантного синдрому Фанконі, одна з яких і без подальшої клубочкової ниркової недостатності у дорослому віці [1, 2]. Найчастіше нирковий синдром Фанконі виникає вторинно після цистинозу, лізосомного порушення зберігання цистину. Отже, у будь-якої дитини, яка має ознаки або симптоми синдрому Фанконі, цистиноз має бути біохімічно виключений. Частково або повномасштабні синдроми Фанконі можуть виникати разом з кількома іншими генетичними порушеннями, наприклад галактоземія, тирозинемія I типу, непереносимість фруктози, хвороба Вільсона, синдром Фанконі-Бікеля, синдром Лоу, хвороба Дента, ARC-синдром, певний запас глікогену та деякі мітохондріальні розлади. Загалом, ознаки основного розладу домінують у клінічній картині і можуть поставити діагноз. На відміну від цього, цистиноз спочатку проявляється лише з нирковим синдромом Фанконі.
Синдроми Фанконі також можуть виникати через певні інтоксикації або як побічні ефекти медикаментозного лікування, наприклад кадмій, свинець, ртуть, уран, нюх клею, іфосфамід, вальпроат, гентаміцин, фумарова кислота, L-лізин, сурамін та застарілі тетрацикліни. Це також можна спостерігати при диспротеїнеміях, напр. множинна мієлома.
Лікування
Спеціального лікування жодного із ниркових синдромів Фанконі не існує. Надмірну втрату сечі потрібно замінювати перорально, щоб компенсувати дефіцит рідини, бікарбонату та фосфату. Вторинні форми можуть отримати користь від специфічного лікування основної причини, наприклад при цистинозі лікування цистеаміном. Деякі ниркові синдроми Фанконі можна ліквідувати шляхом достатнього лікування основного метаболічного дефекту, наприклад галактоземія або тирозинемія типу I. Видалення наркотичних речовин, що викликають порушення, також може призвести до зміни цієї конкретної форми канальцевої нефротоксичності.
Товста висхідна кінцівка
Фізіологія та патофізіологія: синдроми Барттера
Товста висхідна кінцівка (TAL) є основною частиною механізму концентрації сечі нефрону завдяки своїй водонепроникності та унікальним здатностям до реабсорбції хлориду натрію. Невдачі тут неминуче призводять до значної поліурії з усіма наслідками, особливо в грудному віці і навіть внутрішньоутробно (багатоводдя). Котранспортер Na-2Cl-K, чутливий до електронейтрального буметаніду (BSC) (NKCC2), кодується SLC12A1, за допомогою кількох інших білків є ключовим елементом для активного транспорту трансепітеліальної солі в цьому сегменті нефрону (рис. 3).
Рис.3
Спрощена схема товстої клітини висхідної кінцівки (TAL). Натрій реабсорбується електронейтрально через NKCC2 (дефект по типу Барттера I) разом з одним іонами калію та двома хлоридами. Транспортер може функціонувати лише з усіма 4 зв’язаними іонами, і завдяки своїй промінній концентрації зв’язування калію стає етапом обмеження швидкості. Отже, калій переробляється через калієвий канал ROMK1 (дефект у барттерівському типі II), щоб забезпечити достатню просвітність калію. Це також призводить до відносного перевищення позитивних зарядів у просвіті труб, забезпечуючи рушійну силу для внутрішньоклітинного поглинання кальцію та магнію. Потім натрій може вийти з клітини на базолатералі (з боку крові) через NaK-ATPase, тоді як хлорид виходить через хлоридні канали CLCNKB (дефект типу Барттера 3) і CLCNKA; для обох необхідний Барттін (дефект типу Барттера 4) для належної локалізації мембрани. WNK3 та базолатеральний позаклітинний датчик кальцію регулюють активність NKCC2. NKCC2 може інгібуватися фуросемідом.