Спектр діабету між діабетом та раком
Цукровий діабет типу 2 асоціюється з підвищеним ризиком розвитку декількох видів раку, включаючи товсту кишку, 1 молочну залозу в постменопаузі, 2 підшлункової залози, 3 печінки, 4 ендометрію, 5 та 6 сечового міхура та неходжкинську лімфому. 7 Цукровий діабет 2 типу також пов'язаний із помірним зниженням ризику раку простати. 8 Однак діабет не зменшує агресивних форм, і рівень смертності від раку передміхурової залози вищий серед чоловіків із діабетом. Загалом, збільшення смертності від раку, пов’язане з діабетом, відображає як збільшення захворюваності на рак, так і зниження виживання серед людей з діабетом, у яких розвивається рак. 11–13
Триває дослідження, яке вивчає, як антигіперглікемічні препарати можуть впливати на ризик та прогресування раку. Деякі дані свідчать про те, що метформін може зменшити ризик, і дослідники вивчають, чи може він навіть відігравати роль у лікуванні деяких видів раку. 14,15
Механізми, що пов'язують діабет 2 типу та рак
Нормальні клітини розвиваються в злоякісні ракові клітини через складний процес, що включає ініціювання (пошкодження ДНК канцерогеном або реактивною молекулою), просування (стимулювання росту ініційованих клітин) та прогресування (більш агресивний ріст з ангіогенезом та метастазуванням). Більшість видів раку розвивається щонайменше 10–20 років. Численні фактори, включаючи деякі, пов’язані з метаболічними станами при надмірній вазі, ожирінні та діабеті 2 типу, а також споживання їжі та фізична активність, як видається, сприяють або гальмують розвиток раку. 16–18
Підвищений інсулін та пов'язані з ним фактори росту
В епідеміологічних дослідженнях підвищений рівень інсуліну або С-пептиду (біомаркер виробництва інсуліну) передбачає підвищений ризик розвитку раку молочної залози, постменопаузи, молочної залози, сечового міхура та ендометрія. 14,19 Зв'язування інсуліну з його рецептором активує метаболічний шлях, який стимулює засвоєння глюкози та глікогенез та пригнічує ліполіз та глюконеогенез печінки.
Хоча резистентність до інсуліну блокує передачу сигналів у метаболічному шляху, він не пригнічує активацію клітинно-сигнального шляху за участю мітоген-активованої протеїнкінази, що сприяє проліферації клітин. Збільшення виробництва інсуліну для подолання блокади метаболічного шляху перебільшує активацію цього мітогенного шляху. Деякі дані свідчать про те, що гіперінсулінемія може особливо впливати на ракові клітини через підвищену концентрацію рецепторів інсуліну, часто у формі, яка є особливо мітогенною. 20,21
Інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1) - це поліпептид, який синтезується майже всіма клітинами, хоча переважно печінкою. Підвищений інсулін стимулює вироблення IGF-1 і зменшує вироблення його зв’язуючих білків, таким чином збільшуючи біодоступність IGF-1. Клітинні дослідження показують, що IGF-1 є навіть більш потужним, ніж інсулін, сприяючи проліферації клітин та інгібуючи апоптоз (саморуйнування аномальних клітин). 16,19,21 Дослідження людської популяції пов'язують більш високі рівні IGF-1 з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози, що позитивно впливає на колоректальний та естрогенний рецептори, а також, можливо, передміхурової залози та інших видів раку. 14,19,22,23
Естроген і тестостерон
У жінок в постменопаузі жирові відкладення стають основним місцем синтезу естрогену, а ожиріння пов’язане з підвищеним вмістом естрогену в сироватці крові, збільшуючи ризик раку молочної залози та ендометрію в постменопаузі серед жінок, які не використовують замісну гормональну терапію. 18 Гіперінсулінемія зменшує вироблення печінкою глобуліну, що зв’язує статеві гормони, що збільшує біодоступність естрогену. У жінок гіперінсулінемія підвищує біодоступність тестостерону, що також пов’язано з ризиком розвитку раку. 17
Хронічне запалення
Цукровий діабет 2 типу та ожиріння характеризуються хронічним запаленням низького ступеня, що збільшує вироблення вільних радикалів, які можуть порушити передачу сигналів інсуліну та пошкодити ДНК. Виконання генетичних мутацій може призвести до раку. 20,24 Жирові клітини продукують цілий ряд прозапальних цитокінів (сигнальних білків від клітини до клітини), включаючи інтерлейкін-6 (IL-6) та фактор некрозу пухлини-α (TNF-α).
IL-6 та TNF-α запускають активацію сигнальних шляхів, які індукують експресію генів, що сприяють проліферації клітин та ангіогенезу та інгібують апоптоз. Дослідження на людях пов'язують підвищений рівень IL-6, TNF-α та С-реактивного білка (біомаркер запалення) з більшими ризиками колоректального та, можливо, раку молочної залози, передміхурової залози, легенів та інших, але дослідження виявляють деякі невідповідності. 25,26
Ожиріння і надмірна вага
Жирова тканина складається з адипоцитів, а також ендотеліальних та імунних клітин. Цитокіни, такі як TNF-α та IL-6, що виділяються з жирових клітин, можуть сприяти запаленню та резистентності до інсуліну, пов'язаним із ризиком та прогресуванням раку.
Більший жир в організмі, особливо при резистентності до інсуліну, має тенденцію до збільшення продукції лептину. Підвищення рівня лептину ще більше збільшує гіперінсулінемію, сприяє запаленню та індукує ферменти ароматази, які підвищують вироблення естрогену у жінок в постменопаузі. У клітинних дослідженнях лептин також безпосередньо сприяє проліферації клітин та ангіогенезу та інгібує апоптоз. 27 Популяційні дослідження пов'язують підвищений лептин із підвищеною частотою колоректальної, постменопаузальної молочної залози та потенційно інших видів раку. 28
Ожиріння пов'язане зі зниженням вироблення адипонектину, іншого гормону, отриманого з жирової тканини. Дослідження in vitro та in vivo демонструють сенсибілізуючу, інгібуючу пухлину, протизапальну дію адипонектину. Знижений вміст адипонектину може сприяти розвитку раку через підвищену резистентність до інсуліну та запалення або через зміни клітинної сигналізації, що збільшують проліферацію клітин та ангіогенез. 21,28 Кілька проспективних досліджень пов'язують зниження рівня адипонектину із збільшенням раку товстої кишки та раку молочної залози в постменопаузі, а обмежені дані свідчать про зв'язок з іншими видами раку. 21
Наслідки гіперглікемії
Питання без відповіді про зв’язок цукрового діабету 2 типу – рак включає вплив глюкози в крові. Гіперглікемія збільшує вироблення вільних радикалів та інших реакційноздатних молекул, що може спричинити окисне пошкодження ДНК, що призводить до мутацій в онкогенах та генах-супресорах пухлини. 20 Незрозуміло дослідження щодо того, чи підвищена циркуляція глюкози особливо сприяє зростанню злоякісних клітин. 17