Структурне дослідження мутаційно-викликаної інактивації мускаринового рецептора людини М4

Цзинцзин Ван

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

b Школа життєвих наук та технологій, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

c Центр досконалості CAS у галузі молекулярних клітинних наук, Шанхайський інститут біохімії та клітинної біології, Китайська академія наук, Шанхай, Китайська Народна Республіка,

d Університет Китайської академії наук, Пекін 100049, Китайська Народна Республіка,

Мен Ву

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

b Школа життєвих наук та технологій, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Ліцзе Ву

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Юемін Сю

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Фей Лі

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Іран Ву

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Петро Попов

e Інститут науки і техніки "Сколково", Москва, Російська Федерація,

Лін Ван

f Шанхайський інститут попередніх імунохімічних досліджень, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Клык Бай

b Школа життєвих наук та технологій, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Сувен Чжао

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

b Школа життєвих наук та технологій, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Чжи-Цзе Лю

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

b Школа життєвих наук та технологій, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Тянь Хуа

Інститут iHuman, Шанхайський університет, Шанхай, 201210, Китайська Народна Республіка,

Пов’язані дані

Посилання на PDB: мускариновий рецептор M4, 6kp6

Анотація

1. Вступ

Мускаринові ацетилхолінові рецептори (mAchRs) - це цілісні мембранні білки, які належать до рецепторів, пов'язаних з G-білками класу A (GPCR), і активуються нейромедіатором ацетилхоліном (Ach; Fredriksson et al., 2003). Серед п’яти підтипів мускаринових рецепторів підтипи M1, M3 та M5 поєднуються з білком G Gq/11, активуючи фосфоліпазу C та збільшуючи цитозольний Ca 2+, тоді як підтипи M2 та M4 з’єднуються з Gi/o, опосередковуючи інгібування аденилила циклаза (Hulme et al., 1990 ▸). Кожен підтип mAchR також має унікальний розподіл у периферичній або центральній нервовій системі в організмі людини, і вони є привабливими мішенями для лікування різних патофізіологічних станів, включаючи хронічну обструктивну хворобу легень (ХОЗЛ), гіперактивний сечовий міхур та синдром Шегрена (Eglen, 2012 р.; Eglen та ін., 1996 р.).

Висока послідовність та структурна подібність серед підтипів mAchR роблять селективний дизайн ліганду досить складним, що виключає точну модуляцію mAchR для терапевтичних переваг. На периферії M4 експресується в різних передперехідних нервових закінченнях, діючи інгібуючи передачу парасимпатичної та симпатичної передач, тоді як в центральній нервовій системі (ЦНС) M4 розподіляється в смугастому тілі і локалізується з дофаміновими рецепторами на проекційних нейронах . М4 також відіграє важливу роль при різних захворюваннях рухових розладів, таких як хвороба Паркінсона та дистонія (Bernard et al., 1992 ▸; Eskow Jaunarajs et al., 2015 ▸; Ztaou et al., 2016 ▸). Більшість мускаринових антагоністів, таких як атропін і тіотропій, комерційний препарат, який в даний час використовується для лікування ХОЗЛ (Kato et al., 2006 ▸), є неселективними. Слабкий M4-селективний антагоніст тропікамід використовується для розширення зіниці для огляду та інших діагностичних процедур (Lam et al., 2010 ▸; Yazdani et al., 2018 ▸). Було вирішено кілька структур мускаринових рецепторів ацетилхоліну, як показано в таблиці 1 ▸. Більшість з них перебувають у неактивних станах з неселективними антагоністами або зворотними агоністами.

Таблиця 1

mAChRS Стан структуриPDB codeResolution (Å) LigandReference

М1	Неактивний	5cxv	2.7	Тіотропій	Тал та ін. (2016 рік)
М1	Активний	6oij	3.3	Іпероксо	Маеда та ін. (2019 ▸)
М2	Неактивний	3uon	3.0	QNB †	Хага та ін. (2012 рік)
		5zkc	2.3	НЧ ‡	Суно та ін. (2018 ▸)
		5yc8	2.5	Нові країни-члени	Суно та ін. (2018 ▸)
		5zkb	2.95	AF-DX 384	Суно та ін. (2018 ▸)
		5zk8	3.0	Нові країни-члени	Суно та ін. (2018 ▸)
		5zk3	2.6	QNB	Суно та ін. (2018 ▸)
	Активний	4mqt	3.7	Іпероксо, LY2119620	Крузе та ін. (2013 рік)
		4mqs	3.5	Іпероксо	Крузе та ін. (2013 рік)
		6oik	3.6	Іпероксо, LY2119620	Маеда та ін. (2019 ▸)
М3	Неактивний	4daj	3.4	Тіотропій	Крузе та ін. (2012 рік)
		4u14	3,57	Тіотропій	Крузе та ін. (2012 рік)
		4u15	2.8	Тіотропій	Крузе та ін. (2012 рік)
		4u16	3.7	Нові країни-члени	Крузе та ін. (2012 рік)
		5жп	3.1	6o (BS46)	Лю та співавт. (2018 ▸)
М4	Неактивний	5dsg	2.6	Тіотропій	Тал та ін. (2016 рік)