Сумісна делеція гена хромосоми Xp у трьох сім’ях, що охоплює гени OTC, RPGR та TSPAN7
1 Клініка медичної генетики, Дитяча лікарня Столлері, Едмонтон, Альберта, Канада
2 Програма з генетики та метаболізму, Регіональний орган охорони здоров'я Вінніпега та Університет Манітоби, Вінніпег, Манітоба, Канада
3 Кафедра біохімії та медичної генетики, Університет Манітоби, Вінніпег, Манітоба, Канада
4 Кафедра медичної генетики, Монреальська дитяча лікарня, Центр охорони здоров'я університету Макгілла, Монреаль, Квебек, Канада
5 Департамент медичної генетики, Університет Альберти, Едмонтон, Альберта, Канада
* Автор-кореспондент: Шайлі Джейн
Клініка медичної генетики, 8-53 корпус медичних наук, лікарня Університету Альберти
Дмонттон, AB, Канада T6G 2H7
Тел .: 1- (780) 407-7333
Електронна пошта: [електронна пошта захищена]
Цитування: Ghai SJ, Skinner S, et al. Сумісна делеція гена хромосоми Xp у трьох сім'ях, що охоплює гени OTC, RPGR та TSPAN7. J Рідкісний Dis Diagn Ther. 2015, 1: 1. doi: 10.21767/2380-7245.10003
Анотація
Дефіцит орнітинтранскарбамілази (OTCD) є найпоширенішим розладом циклу сечовини. Класична презентація у чоловіків - гіперамоніємічна енцефалопатія в ранньому неонатальному періоді. З огляду на Х-зчеплене успадкування OTCD, вигляд у жінок дуже мінливий. Ми представляємо три родини з різними суміжними делеціями гена на хромосомі Xp. Видалення RPGR, OTC та TSPAN7 є загальним для всіх трьох сімей в нашій серії. Ці випадки підкреслюють мінливий фенотип у виявленні носіїв жіночої статі OTCD, складність управління OTCD та складні проблеми, пов’язані з можливістю трансплантації печінки, коли багато інших генетичних факторів відіграють роль.
Ключові слова
Орнітин-транскарбамілаза; Дефіцит орнітину транскарбамілази; Сумісна делеція гена; Позабіржовий; RPGR; TSPAN7
Скорочення
CGH: порівняльна геномна гібридизація; ЕРТ: безперервна замісна ниркова терапія; MLPA: Мультиплексне підсилення зондом, залежне від лігування; OTCD: дефіцит орнітину транскарбамілази; Безрецептурні: Орнітин-транскарбамілаза SNP: Поліморфізм одиничного нуклеотиду
Вступ
Цикл сечовини функціонує для перетворення аміаку, побічного продукту розпаду білка, в сечовину, яка може безпечно виводитися організмом. Найбільш поширеним розладом циклу сечовини, дефіцитом орнітину транскарбамілази (OMIM 311250) (OTCD), є Х-зчеплений стан із частотою 1: 14000 [1]. Більшість чоловіків з OTCD мають ранню неонатальну гіперамоніємічну енцефалопатію, яка схильна до неврологічних образ та ранньої смерті. Застосування ниркового гемодіалізу або еквівалентів, препаратів для збору аміаку, синтетичних сумішей та обмеження дієтичних білків може забезпечити виживання у грудному віці, після чого можна розглянути питання про трансплантацію печінки. Щодо гетерозиготних жіночих носіїв, приблизно 20% мають симптоми, починаючи від гіперамоніємічної енцефалопатії новонароджених та закінчуючи поведінковими змінами у дорослих та когнітивними затримками [2,3].
Поєднання гіперамонемії, підвищеного рівня глютаміну в плазмі та підвищеної оротової кислоти в сечі на додаток до можливого зниження вмісту цитруліну в плазмі крові призводить до підозри на OTCD. Для діагностичного підтвердження можна провести аналіз печінкових ферментів; однак це технічно складно. Таким чином, підтвердження найчастіше досягається молекулярним аналізом; і вважається золотим стандартом тестування у жінок та в пренатальних випадках [4]. Мутації виявляються лише приблизно у 80% усіх випадків позабіржової торгівлі [5]. З них понад 80% становлять міссенс або безглузді мутації [6], а 10-15% можуть бути пов’язані з частковою або повною делецією генів [7]. З використанням масиву CGH, MLPA та масиву SNP масиву описано безліч суміжних делецій генів, що включають OTC-ген [4, 8-13].
Ми описуємо три неспоріднені сімейства з різними суміжними делеціями гена в хромосомі Xp. Видалення RPGR, OTC та TSPAN7 є загальним для всіх цих сімей. Ми підкреслюємо вплив делецій багатьох генів, що оточують позабіржовий локус, на остаточний фенотип OTCD та його управління.
Клінічний звіт
Сім'я 1 (Фігура 1)
Індекс випадків, жінки, представлений у віці 12 років із маренням, блювотою, слабкістю та втратою ваги. Дослідження при діагностиці показали: аміак 242 ммоль/л (норма 5-35 ммоль/л), глютамін 2000 ммоль/л (норма: 450-750), цитрулін 25 ммоль/л (1-40), орнітин 103 ммоль/л ( 50-100), але оротової кислоти не було підвищено. У минулому в анамнезі виявлено затримку розвитку, зафіксовану у віці 8-12 місяців. У неї була тенденція до періодичної блювоти, головних болів, млявості та ненормальної поведінки, які покращувались, уникаючи м’ясних та молочних продуктів. У неї була вроджена гіпоплазія зорового нерва. У 12 років вона функціонувала на рівні 3-4 років. МРТ головного мозку показала атрофію кори в лівій лобовій області. З моменту встановлення діагнозу лікування включало обмеження дієтичного білка, доповнене формулою циклінексу, фенілбутиратом натрію та L-цитруліном. Наразі їй 24 роки, вона має когнітивні затримки, не має виконавчих функцій і не може жити самостійно. З моменту встановлення діагнозу її найвищий вміст аміаку становив 406 ммоль/л, але глутамін ніколи не перевищував 2000 ммоль/л. Вона неодноразово приймалася через гіперамоніємічну енцефалопатію, але не має інших медичних ускладнень.
Фігура 1 Родоводи для сім'ї 1, 2 та 3.
Її старша сестра мала труднощі з навчанням і була "сварливою" під час менструацій. Вона уникала хот-догів, які викликали головний біль і блювоту, але переносила (інші) продукти з високим вмістом білка. Її дослідження при діагностиці показали: аміак 27 момоль/л, глутамін 1100 момоль/л, цитрулін 6 момоль/л, орнітин 125 ммоль/л. Добавки L-цитруліну були її єдиним методом лікування. З моменту встановлення діагнозу її пік аміаку становив 95 ммоль/л, а глутамін ніколи не перевищував 1100 ммоль/л. Нещодавно у неї були випадки вагітності та пологів, пік аміаку після пологів становив 64 мкмоль/л, а глютаміну - 852 ммоль/л.