Тестування вуглеводно-інсулінової моделі ожиріння при 5-місячному годуванні вивчає небезпеку пост-хоку

Предмети

Анотація

У великому дослідженні годування повідомлялося, що загальні витрати енергії (ТЕЕ) були більшими при дієті з низьким та високим вмістом вуглеводів, що підтримує вуглеводно-інсулінову модель ожиріння. Нещодавно обгрунтованість цієї висновку була оскаржена в пост-хок аналіз, що виключає учасників з передбачуваним недотриманням дослідницьких дієт. Тут ми показуємо, чому цей аналіз, заснований на змінній після рандомізації, пов’язаній із результатом, ввів серйозні незрозумілі упередження. З огляду на незрозумілість, дієтичний ефект на ТЕЕ залишався сильним при повторному аналізі. Разом з аналізом чутливості, що демонструє стійкість до правдоподібних рівнів невідповідності, ці дані забезпечують експериментальну підтримку потенційно нового метаболічного ефекту макроелементів, який може слугувати інформацією про розробку більш ефективного лікування ожиріння.

Вступ

Чи всі калорії метаболічно схожі на організм? Згідно вуглеводно-інсулінової моделі ожиріння (CIM) [1, 2], високе співвідношення інсуліну до глюкагону при дієті з високим глікемічним навантаженням зміщує розподіл субстрату з нежирної тканини на жирову, знижує концентрацію метаболічного палива в крові у пізньому періоді після їжі збільшує голод і знижує витрати енергії - біологічні реакції, які, як правило, сприяють набору ваги. Таким чином, CIM пропонує фізіологічне пояснення, чому середній ІМТ у багатьох країнах збільшився наприкінці 20-го століття, оскільки керівні принципи охорони здоров'я рекомендували замінювати дієтичний жир вуглеводом та споживати їжу з високим глікемічним навантаженням (переважно оброблені зерна, картопляні продукти та доданих цукрів) значно зросла.

Одне прогнозування CIM полягає в тому, що під час підтримання втрати ваги загальні витрати енергії (ТЕЕ) збільшуватимуться із обмеженням вуглеводів, що, за оцінками, становить приблизно +50 ккал/добу на кожні 10% зниження дієтичних вуглеводів як абсолютна частка загальне споживання енергії [2]. Хоча нещодавній мета-аналіз стверджував, що не було виявлено жодних доказів цього метаболічного ефекту в контрольованих макроелементами дослідженнях [3], медіана тривалості включених досліджень була Рис. 1: Незрозуміле, що виникає внаслідок виключення учасників після рандомізації за оцінками розміру ефекту TEE.

ожиріння

Дані TEE від Ebbeling et al. [4] порівняння вуглеводних дієт з низьким (20%) та високим (60%) в аналізах Intention-to-Treat. a Послідовна елімінація 50% учасників на основі «Нерахуваної енергії» (UE, справа наліво, 1–18-й з 36 квантилів) передбачає ослаблення 42% за величиною ефекту. Рисунок модифіковано з Холла та Го відповідно до ліцензії CC0 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/476655v5. Статистика регресії була видалена, оскільки умови для регресії не виконуються. (Окремі пункти в цьому аналізі виключення не є незалежними один від одного. Штрихову лінію слід ігнорувати з тієї ж причини.) Аналіз виключення, проведений з остаточним споживанням їжі та даними про склад тіла [7], з урахуванням потенційних незрозумілих базових рівнів, як описано в Методах. Результати, виражені як частка дієтичного ефекту, присутнього в повній когорті, вказують на менший ступінь послаблення ефекту (9%, або приблизно п’ята частина від того, який спостерігали Холл та Го). Якісно подібні висновки (тобто істотно зменшене послаблення ефекту) були отримані в результаті аналізу Per Protocol ( = 104, дані не відображаються).

В нещодавньому звіті [6] ми аргументували цей аналіз виключення, заснований на факторах після рандомізації, ризикуючи ввести серйозні упередження через неявне припущення, що UE причинно пов'язана з результатом. Насправді на цей очевидний взаємозв'язок може впливати будь-який базовий рівень або фактор після рандомізації, пов'язаний з вимірюванням як UE, так і TEE. Як тільки дані виключаються таким чином, захист від рандомізації втрачається, і аналізи стають предметом основних методологічних обмежень спостережних досліджень, що найголовніше бентежить. Тут ми застосували звичайні епідеміологічні методи для перевірки обґрунтованості повторного аналізу.

Методи та результати

Статистичний аналіз проводили з використанням SAS версії 9.4 (SAS Institute Inc., Кері, штат Північна Кароліна). Оскільки дані про дієту на індивідуальному рівні, що є вторинним результатом у нашому оригінальному дослідженні, були попередніми, ми спочатку отримали повне споживання їжі [7]. Ми розрахували UE як абсолютне значення різниці між споживанням енергії та витратами енергії, коригуючи зміну маси жиру в організмі шляхом розведення ізотопів (див. [7] для деталей щодо визначення та коригування складу тіла). Використовуючи медіанне значення 438,1 ккал/добу, ми розділили когорту між тими, хто має найвищий та найнижчий коефіцієнт корисної дії, перший, що включає ті, що виключені з панелі А.

Як показано в таблиці 1, виключена група мала більше чоловіків; були молодшими, важчими і вищими; втратили менше ваги під час обкатки для схуднення; і найголовніше, мали вищий базовий рівень TEE. Вони також мали чисельно вищий вихідний рівень інсуліну-30 (маркер секреції інсуліну, модифікатор ефекту) [4]. Кожен із цих коваріатів, ймовірно, буде пов’язаний з більшою величиною результату TEE в абсолютних показниках, незалежно від UE.

Ми повторили аналіз виключення, використовуючи повторні заходи ANOVA, щоб перевірити вплив дієти на ТЕЕ, одночасно контролюючи вищезгадані базові коваріати, інсулін-30 та досліджувану когорту (остання для контролю тимчасових ефектів протягом 3-річного дослідження, послідовно з нашим оригінальним планом аналізу) [4]. Зміна TEE виражалася як ккал/день/кг, нормований до середньої ваги після схуднення (82 кг). Як показано на рис. 1б, дієтичний ефект дієти для дієти з низьким та високим вмістом вуглеводів зменшився із послідовними виключеннями, помітно меншими при коваріантній корекції, ніж без коригування (ослаблення 9% проти 42%). Більше того, не було різниці в дієті TEE серед дієти серед найменшої та найвищої категорії UE (стор = 0,75).