Theophylline American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Анотація

  • 1 Національний інститут серця і легенів, Імперський коледж, Лондон, Великобританія
  • Анотація
  • Повний текст
  • Список літератури
  • Добавки
  • Цитується
  • PDF

Анотація

Теофілін все ще залишається одним із найбільш широко призначених препаратів для лікування астми та хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОЗЛ) у всьому світі, оскільки він недорогий і широко доступний. Теофілін (диметилксантин) зустрічається в природі в чаї та какао-бобах у незначній кількості. Вперше його витягли з чаю та синтезували хімічним способом у 1895 році і спочатку використовували як сечогінний засіб. Пізніше було виявлено його бронхорозширювальну властивість, і воно було введено як клінічне лікування астми в 1922 році. Незважаючи на широке поширення у всьому світі, теофілін став промисловим препаратом третьої лінії як додаткове лікування у пацієнтів із погано контрольованим захворюванням оскільки інгаляційні β2-агоністи набагато ефективніші як бронходилататори, а інгаляційні кортикостероїди мають більший протизапальний ефект. Теофілін застосовується як пероральна терапія (таблетки із швидким або повільним вивільненням) або як більш розчинний амінофілін, етилендіамінова сіль, яка підходить для перорального та внутрішньовенного вживання (1).

respiratory

Для теофіліну запропоновано кілька молекулярних механізмів дії (табл. 1), хоча багато з них зустрічаються лише при більш високих концентраціях (> 10-5 М), ніж є клінічно ефективними.

ТАБЛИЦЯ 1. ЗАПРОПОНОВАНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТЕОФІЛІНУ

Теофілін є слабким неселективним інгібітором ізоферментів фосфодіестерази (ФДЕ), який розщеплює циклічні нуклеотиди в клітині, що призводить до підвищення внутрішньоклітинних концентрацій цАМФ та циклічних 3 ', 5' гуанозинмонофосфатних концентрацій (рис. 1). Однак ступінь гальмування невелика при терапевтичних концентраціях. Теофілін розслаблює гладкі м’язи дихальних шляхів, переважно пригнічуючи активність PDE3, але для максимального розслаблення необхідні відносно високі концентрації (2), а його інгібуючий вплив на вивільнення медіатора з альвеолярних макрофагів опосередковується пригніченням активності PDE4 (3). Інгібування ФДЕ повинно призводити до синергетичної взаємодії з β-агоністами, але це не було переконливо продемонстровано в природних умовах або в клінічних дослідженнях. Інгібування ФДЕ пояснює найчастіші побічні ефекти теофіліну.

Фігура 1. Вплив інгібіторів фосфодіестерази (ФДЕ) на розпад циклічних нуклеотидів у гладких м’язах дихальних шляхів та клітинах запалення. AC = аденилилциклаза; цГМФ = циклічний гуанозинмонофосфат; G = стимулюючий G-білок; GC = гуанілілциклаза; GTP = гуанозинтрифосфат; R = рецептор.

Теофілін антагонізує аденозинові рецептори А1 і А2 у терапевтичних концентраціях, але менш потужний у відношенні рецепторів А3, що припускає, що це може бути основою для його бронходилататорного ефекту. Хоча аденозин мало впливає на нормальні гладкі м’язи дихальних шляхів людини в пробірці, він стискає дихальні шляхи пацієнтів з астмою через вивільнення гістаміну та лейкотрієнів, припускаючи, що аденозин вивільняє медіатори з тучних клітин пацієнтів з астмою через рецептори А2В (4). Вдиханий аденозин викликає бронхоконстрикцію у пацієнтів з астмою через вивільнення гістаміну з тучних клітин дихальних шляхів, і цьому заважають терапевтичні концентрації теофіліну, хоча це не означає, що це важливо для його ефекту проти астми. Однак антагонізм аденозину, ймовірно, пояснює серйозні побічні ефекти теофіліну, такі як напади та серцеві аритмії, через блокаду рецепторів А1.

IL-10 має широкий спектр протизапальних ефектів, і його секреція знижується при астмі та ХОЗЛ. Вивільнення IL-10 збільшується за рахунок відносно високих концентрацій теофіліну, опосередкованих інгібуванням PDE (5), хоча цього не спостерігалося при низьких дозах, ефективних при астмі (6).

Теофілін запобігає транслокації прозапального фактора транскрипції ядерного фактора κB (NF-κB) в ядро, запобігаючи деградації інгібуючого I-κBα, тим самим потенційно зменшуючи експресію генів запалення при астмі та ХОЗЛ (7). Однак ці ефекти спостерігаються при високих концентраціях і, ймовірно, опосередковуються інгібуванням ФДЕ.

Теофілін сприяє апоптозу нейтрофілів в пробірці через зменшення антиапоптотичного білка Bcl-2 (8). Теофілін також індукує апоптоз Т-лімфоцитів, тим самим зменшуючи їх виживання, і цей ефект, як видається, опосередковується через інгібування ФДЕ (9). Теофілін також пригнічує фермент полі (АДФ-рибоза) полімераза-1 (PARP-1), який активується окислювальним стресом і призводить до зниження рівня НАД, що призводить до енергетичної кризи, що призводить до загибелі клітин (10).

Теофілін у низьких терапевтичних концентраціях (~ 5 мг/л) активує гістонові деацетилази, особливо коли їх активність знижується внаслідок окисного стресу (11, 12). У клітинах ХОЗЛ, в яких активність і експресія HDAC2 помітно знижені, теофілін (10-6 М) відновлює активність HDAC2 до норми і, таким чином, змінює стійкість кортикостероїдів у цих клітинах, ефект, який блокується інгібітором активності HDAC трихостатину А ( 12) (Малюнок 2). Ця дія теофіліну не залежить від інгібування PDE та антагонізму аденозинових рецепторів, але завдяки селективному інгібуванню фосфоїнозитид-3-кінази-δ (PI3K-δ), що активується окислювальним стресом та бере участь у пригніченні активності HDAC2 за допомогою фосфорилювання (13) . Збільшення активних форм кисню та оксиду азоту внаслідок підвищеної експресії індуцибельної синтази оксиду азоту призводить до утворення пероксинітритних радикалів, які нітрують тирозин в HDAC2, що призводить до його інактивації та деградації (14). Теофілін зменшує утворення пероксинітриту, забезпечуючи тим самим подальший механізм підвищення функції HDAC2 при астмі та ХОЗЛ (15).