Токсичність марганцю при надмірному опроміненні

Анотація

ВСТУП

Мікроелемент марганець (Mn) необхідний для нормального розвитку та функціонування організму протягом усього життя всіх ссавців. 1 Mn зв’язується та/або регулює багато ферментів у всьому тілі. Наприклад, Mn є необхідним ко-фактором для аргінази, яка відповідає за вироблення сечовини в печінці, супероксиддисмутазу, що має вирішальне значення для запобігання клітинному окислювальному стресу, та піруват-карбоксилазу, необхідний фермент у глюконеогенезі. 1,2 У мозку близько 80% Mn асоціюється з астроцитоспецифічним ферментом глутамінсинтетазою3, де Mn відіграє регулюючу роль, хоча це не є необхідним ко-фактором. 2

Переривання гомеостазу Mn також було пов’язане з різними захворюваннями у людей. Існує небагато повідомлень про дефіцит Mn у загальній популяції людей, які самостійно підбирають дієти, які містять 2–4 мг Mn щодня. 4 У людини зафіксовано ураження шкіри та вади розвитку кісток при штучному харчуванні з низьким вмістом Mn. 1,5 У щурів тривалий дієтичний дефіцит Mn (6 Низький вміст Mn у крові у людей відзначався при моделюванні та реконструкції захворювань кісток, включаючи остеопороз, хвороба Перте, 8, а також у дорослих та дітей з епілепсією Існує підозра, що наявність неврологічних симптомів у епілептиків може корелювати з низьким вмістом Mn у мозку, що може бути наслідком низького рівня Mn у крові.

Mn частіше викликає токсикологічне занепокоєння, оскільки надмірний вплив на метал може призвести до прогресуючих, постійних, нейродегенеративних пошкоджень, що призводить до синдромів, подібних до ідіопатичної хвороби Паркінсона. 10–12 У цьому огляді буде розглянуто токсичність Mn при надмірному впливі, особливо з точки зору його викиду в кров з діагностичного контрастного речовини MnDPDP [також званий марганцем (II) N, N′-дипіридоксилетилендіамін-N, N′- діацетат-5,5'-біс (фосфат); тринатрій мангафодипір; TESLASCAN ™]. Також будуть обговорені загальна токсикокінетика, шляхи впливу, органи-мішені та поточне клінічне втручання.

ФАРМАКОКІНЕТИКА/ТОКСИКОКІНЕТИКА

Системна фармакокінетика

Концентрація Mn у сироватці крові у здорових осіб становить приблизно 0,05–0,12 мкг/дл. Після потрапляння або введення в кров Mn швидко розподіляється в інші тканини. Кінцевий період напіввиведення з крові становив 1,8 години після внутрішньовенного введення MnCl2. 13 Встановлено, що термін напіввиведення Mn у всьому тілі становить 68–146 днів у дослідженнях, що тривали 217–423 дні серед мишей, щурів, собак та мавп. 14 У людей період напіввиведення Mn у всьому тілі після внутрішньовенного введення коливається в широких межах - від коротшого періоду напіввиведення 13–43 днів, 11 до більш тривалого періоду напіввиведення 24–74 днів. 15 Слід зазначити, що точна оцінка кінцевого періоду напіввиведення вимагає постійного контролю за процесом елімінації принаймні на три періоди напіввиведення. Відсутність такої практики в деяких з цих досліджень може спричинити широку варіативність результатів.

На основі даних тварин, Mn розподіляється, за звичайних умов, в областях мозку в наступному порядку: substantia nigra> смугастий потік> гіпокамп> лобова кора в діапазоні концентрацій 0,3-0,7 мг/г вологої маси тканини. 16 Потрапляючи Mn в мозок, він зберігається там відносно довго. Вміст мозкових речовин у 54 мн збільшився за перші 50 днів у мавпи-резуса. 17 Хоча період напіввиведення елімінації Mn з мозку не розраховувався, концентрація Mn у мозку була вищою, ніж у всіх інших відібраних тканинах після 150 днів прийому дози, і лише повільно зменшувалася в різних областях мозку протягом 278 днів у мавп-резусів. Таким чином, період напіввиведення в мозку мавпи, як очікується, перевищує 100 днів. 17 У тому ж дослідженні було встановлено, що на 278 день відносна затримка 54 Mn у великому мозку (концентрація Mn у великому мозку/концентрація Mn у всьому тілі) зросла, тоді як його відносна затримка в більшості інших досліджених тканин залишалася досить константа, що свідчить про вибіркове утримання Mn у мозку. 17

Дослідження, проведені на щурах, показують, що протягом перших 4 днів після введення дози в мозку накопичується 54 Mn; рівні не знижувались через 34 або 64 дні після дозування. 18,19 Швидкість виведення 54 Mn з мозку протягом 90-денного періоду дослідження була повільнішою, ніж з печінки, нирок та скелетних м’язів у того ж виду. 20 Період напіввиведення Mn у 16 регіонах мозку щурів коливався, за оцінками, від 52 до 74 днів. 21 Це могло б тривати довше, якби слідчі дотримувались строгого плану дослідження, щоб контролювати мозок 54 Mn протягом більше 60 днів після внутрішньовенного введення 54 MnCl2. Тим не менше, ці дослідження показують набагато повільніше виведення Mn з мозку, ніж з багатьох інших тканин гризунів, а також приматів. Порівнянні дані для людей відсутні.

В даний час не існує встановленого надійного біологічного показника (або біомаркера) для оцінки впливу Mn. Припущення про те, що концентрація Mn у крові може свідчити про опромінення, викликало багато суперечок. Деякі дослідники припускають, що концентрація Mn у крові здається досить стабільною протягом тривалого періоду часу у людей, які зазнають впливу цього металу в гірничих та промислових умовах, і, отже, може використовуватися для відображення навантаження Mn на організм. 22,23 Інші, в основному на основі досліджень на тваринах, 13,21,24 вказують, що Mn швидко виводиться з кровообігу і має досить короткий період напіввиведення з крові, але тривалий період напіввиведення після опромінення. Невідповідність між періодом напіввиведення крові та тканин та, можливо, великим накопиченням Mn в тканинах можуть зробити рівень Mn у крові менш значущим як показник загального навантаження Mn в організмі. Недавнє дослідження серед зварників, проведене цією лабораторією, показує, що кар’єрні зварники мають значно більший вміст Mn в сироватці порівняно з контрольними суб’єктами; однак підвищені концентрації Mn у сироватці серед зварювальників не були пов'язані з тривалістю роботи зварювальників. Таким чином, кров Mn може обґрунтовано вказувати на недавню, але не історичну експозицію у зварників. 25