Вікова дегенерація жовтої плями - клінічний огляд та оновлення генетики - Ратнапрія - 2013 - Клінічна

Нейробіологія - Лабораторія нейродегенерації та ремонту

Відділ епідеміології та клінічного застосування, Національний інститут очей, Національний інститут здоров'я, Бетесда, штат Медіка, США

Автор-кореспондент: Емілі Ю. Чу, доктор медичних наук, Відділ епідеміології та клінічних застосувань, Національний інститут очей, Національний інститут охорони здоров’я, будинок 10, кімната CRC 3‐2531, 10 Center Drive, MSC 1204, Бетесда, MD 20892‐1204, США.

Тел .: +1 301 496 6583;

факс: +1 301 496 7295;

Нейробіологія - Лабораторія нейродегенерації та ремонту

Тел .: +1 301 496 6583;

факс: +1 301 496 7295;

Автори не мають заявляти про конфлікт інтересів.

Анотація

Вікова дегенерація жовтої плями (ВМД) є головною причиною погіршення центрального зору у людей старше 50 років у розвинених країнах. І генетичні, і негенетичні (екологічні) фактори відіграють важливу роль в етіології ВМД, і безліч варіантів генів та фактори способу життя, такі як куріння, були пов'язані із захворюванням. Хоча розкриття основної етіології захворювання залишається основною проблемою, сучасні генетичні знання дали можливості для вдосконаленої оцінки ризику, молекулярної діагностики та клінічного тестування генетичних варіантів у лікуванні та лікуванні ВМД. Цей огляд розглядає потенціал перекладу багатства генетичних знахідок для поліпшення прогнозування ризику та терапевтичного втручання у пацієнтів з ВМД. Нарешті, ми обговорюємо нещодавні досягнення в генетиці та геноміці та перспективи персоналізованої медицини у пацієнтів з ВМД.

Вікова дегенерація жовтої плями (AMD; MIM, 603075) - це багатофакторне нейродегенеративне захворювання пізнього періоду, що характеризується прогресуючою дегенерацією фоторецепторів/пігментного епітеліального комплексу сітківки головним чином у макулярній області сітківки, що призводить до незворотної втрати центрального зору. ВМД є основною причиною втрати зору у людей 50 років і старше у розвинених країнах, страждаючи майже 10% осіб віком> 65 років та страждає> 25% осіб віком> 75 років 1. Тільки в США більше 8 мільйонів мають проміжні AMD і майже 2 мільйони AMD. За прогнозами, до 2020 року ці цифри збільшаться на 50% 2 .

Сітківка людини зазнає змін у рамках природного курсу старіння, що призводить до появи офтальмоскопічно видимого вогнищевого осадження безклітинних, поліморфних уламків, званих друзами між пігментним епітелієм сітківки та мембраною Бруха. Друзи класифікуються як малі (125 мкм з нечіткими краями, рис. 1а). Друзи є характерними фізичними ознаками ВМД, однак у осіб, які мають лише друза, особливо у дрібних друзів, рідше розвивається розвинена ВМД, особливо за відсутності інших очних аномалій. Вогнищеве відшарування пігментного епітелію сітківки (RPE), новий ріст кровоносних судин між мембраною Бруха та сітківкою та зовнішня атрофія сітківки - це ураження, які можуть спричинити втрату центрального зору при розширеній ВМД, що може включати або хориоїдальну неоваскуляризацію (CNV, Рис. . 1b – c) або бути неоноваскулярною або географічною атрофією (GA, рис. 1г). Пацієнти з ВМД демонструють широкий спектр клінічних характеристик, заснованих на розмірі друзів та пігментних відхиленнях ВМД, як гіпопігментації, так і гіперпігментації. Дослідження вікових захворювань очей (AREDS) розробило спрощену п'ятиступінчасту шкалу тяжкості для визначення категорій ризику для розвитку вдосконалених ВМД 3 .

Фактори ризику при AMD

Генетичний внесок у розвиток ВМД був встановлений протягом багатьох років шляхом сімейних досліджень агрегації, двійні досліджень та аналізів сегрегації (Klaver, 75; Meyers # 76 10). Дослідження раннього зв’язку на менших сім’ях виявили множинні генетичні локуси в хромосомах 1q25‐31, 9p13, 9p24, 10q26, 15q21 та 17q25 11-14 (див. Додаткові посилання, 1–3 у додатковому файлі). Загальногеномні дослідження асоціацій (GWAS) та дослідження асоціацій кандидатів надали значний внесок у виявлення локусів ризику ВМД та залучили гени—CFH 15-19, C3 20, 21, C2 ‐ CFB 22, CFI 23, область на хромосомі 10 с HTRA1/LOC387715/ЗБРОЯ2 24-26, CETP 27, TIMP3 27, LIPC 28, VEGFA 29, COL10A1 29, TNFRSF10A 30 і АПОЕ 31-33 з AMD (таблиця 1).

ДНК-маркер Найближчі гени (гени) Генетичний метод Шлях Перевірка статусу

rs1800553, rs1800555	ABCA4	Ген-кандидат	Очищення альдегіду від трансретиналу від фоторецепторів	Підтверджено
RS6795735	АДАМТС9	Мета-аналіз	Невідомо	Орієнтовний
RS429358, RS7412	АПОЕ	Ген-кандидат/GWAS	Транспорт і метаболізм ліпопротеїдів	Підтверджено
rs10490924 (ЗБРОЯ2), rs11200638 (HTRA1)	ЗБРОЯ2/HTRA1	Зв’язок/GWAS	Невідомо	Підтверджено
RS9542236	B3GALTL	Мета-аналіз	Невідомо	Орієнтовний
rs9332739 (С2), rs4151667 (CFB)	С2/CFB	Ген-кандидат/GWAS	Шлях доповнення	Підтверджено
RS2230199	C3	Ген-кандидат/GWAS	Шлях доповнення	Підтверджено
RS3764261	CETP	GWAS	Транспорт і метаболізм ліпопротеїдів	Підтверджено
RS1061170, RS10737680	CFH	Зв'язок/GWAS/ген-кандидат	Шлях доповнення	Підтверджено
Видалення 84 Кб	CFHR1/CFHR3	Ген-кандидат	Можливо, доповнення шляху	Орієнтовний
RS2285714	CFI	Ген-кандидат/GWAS	Шлях доповнення	Підтверджено
RS13095226, RS13081855	COL8A1/FILIP1L	GWAS	Позаклітинний/колагеновий матриксний шлях	Підтверджено
Варіанти Missense	FBLN5	Ген-кандидат	Шлях позаклітинного матриксу	Підтверджено
rs1999930, rs3812111	FRK/COL10A1	GWAS	Позаклітинний/колагеновий матриксний шлях	Підтверджено
RS3130783	IER3 ‐ DDR1	Мета-аналіз	Невідомо	Орієнтовний
RS493258, RS10468017, RS920915	LIPC	GWAS	Транспорт і метаболізм ліпопротеїдів	Підтверджено
rs8017304	RAD51B	Мета-аналіз	Невідомо	Орієнтовний
RS1713985	REST ‐ C4orf14 ‐ POLR2B ‐ IGFBP7	GWAS	Невідомо	Орієнтовний
RS8135665	SLC16A8	Мета-аналіз	Невідомо	Орієнтовний
RS334353	TGFBR1	Мета-аналіз	Ангіогенез	Орієнтовний
RS9621532, RS5749482	TIMP3	GWAS	Деградація позаклітинного матриксу	Підтверджено
RS13278062	TNFRSF10A	GWAS	Невідомо	Підтверджено
RS2071277	TNXB-FKBPL-NOTCH4	GWAS	Шляхи передачі сигналів	Орієнтовний
RS4711751, RS943080	VEGFA	Ген-кандидат/GWAS	Ангіогенез	Підтверджено