Випробування одноразової дози гадолінію тексафірину (Gd-Tex) фази I, селективне випромінювання пухлини
Анотація
ВСТУП
Місцевий контроль продовжує залишатися головною терапевтичною проблемою для місцево поширених неметастатичних солідних пухлин. Ці пухлини часто не підлягають хірургічній резекції і погано контролюються за допомогою XRT.3 Дозування радіації обмежується нормальною толерантністю тканин, а не спрямовується вищою дозою, що, швидше за все, покращує контроль пухлини. Наприклад, дослідження вказують, що місцевий контроль досягається менш ніж у 30% пацієнтів з місцево розвиненим, але неметастатичним раком голови та шиї та недрібноклітинним раком легенів, незважаючи на лікування максимально переносимими дозами XRT, (1, 2, 3). Більш високі дози опромінення збільшують ймовірність контролю пухлини, але також збільшують ризик нормальних тканинних ускладнень (4). Застосування сенсибілізаторів випромінювання - одна із стратегій, яка може допомогти подолати резистентність до лікування.
Gd-Tex (NSC 695238) - це пентадентатний ароматичний металлопорфірин, розроблений як сенсибілізатор для променевої та хіміотерапії (5). Як і багато природних порфіринів, він має селективну біолокалізацію в пухлині та здатність утворювати довгоживучі радикали, приймаючи сольватовані електрони, що генеруються іонізуючим випромінюванням в оксидних або аноксичних умовах (6). Дослідження in vitro продемонстрували дозозалежну радіаційну сенсибілізацію клітинних ліній раку людини. Дослідження in vivo в експериментах з однофракційною та багатофракційною різними моделями пухлин продемонстрували дозозалежну радіаційну сенсибілізацію, що призвело до поліпшення виживання пухлинних тварин (6) .
Gd-Tex накопичується в пухлинній тканині із селективним щадінням нормальної навколишньої тканини. Дослідження на тваринах із використанням [56 Gd] або [14 C] Gd-Tex, введеного тваринам, що несуть пухлину, продемонстрували швидкий кліренс препарату з крові та нормальних тканин із затримкою кліренсу від пухлин, що призвело до 8-кратних більших концентрацій у пухлини порівняно з навколишніми тканинами (7). Оскільки Gd-Tex містить парамагнітний іон металу гадоліній, його селективність була продемонстрована за допомогою МРТ тварин, що несуть пухлину. Ці дослідження показують посилення пухлин, але не нормальних оточуючих тканин. Це зберігається протягом 48 годин після прийому одноразової дози (8) і пояснюється печінковим та нирковим кліренсом препарату. Через печінковий та нирковий кліренс препарату спостерігали також посилення функції печінки та нирок. DLT у тварин - це гепатотоксичність. Gd-Tex може бути клінічним сенсибілізатором радіаційного випромінювання, що вибирає пухлини. Тут ми повідомляємо результати клінічного випробування I фази.
ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ
Право на участь.
Це дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду в Південно-Західному медичному центрі Техаського університету в Далласі, де проходили лікування всіх пацієнтів. Інформована згода була отримана від кожного зареєстрованого пацієнта. Пацієнти з невиліковним первинним або метастатичним раком, що потребують паліативної променевої терапії, мали право на участь. Оцінка попередньої обробки включала повний анамнез та фізикальне обстеження, рентгенографію грудної клітки передньо- та бічно, електрокардіограму, загальний аналіз крові та хімічну сироватку.
Критерії прийнятності включали: (a) стан результативності Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG), 0–2; (b) вік, ≥18 років; (c) креатинін у сироватці крові, ≤1,5 мг/дл; (d) аспартат-трансамінази та аланін-трансферази, ≤ вдвічі вище верхньої межі інституціональної норми; (д) білірубін у сироватці крові, ≤2 мг/дл; (f) абсолютна кількість гранулоцитів, ≥ 1500/мм 3; (g) можливість завершити 14-денне спостереження після лікування; та (h) очікуване виживання 3 тижні. Пацієнти не мали права, якщо їх поля радіотерапії передбачали вхід-вихід через печінку або нирки, якщо вони отримували попередньо залучений XRT, якщо вони годували груддю або вагітні жінки, якщо вони отримували інші досліджувані агенти протягом 30 днів або якщо вони мали медичні або психіатричні захворювання, які виключають інформовану згоду. Протягом 2 тижнів до або через 2 тижні після введення Gd-Tex хіміотерапія не дозволялась.
Дозування та введення Gd-Tex.
Єдиний i.v. доза Gd-Tex (Xcytrin, Pharmacyclics, Inc., Саннівейл, Каліфорнія), складена у водному розчині 5% (ізотонічного) манітолу в концентрації 2,3 мг/кг, вводилася зі швидкістю 1–32 мл/хв протягом 1-го тижня паліативної радіації. До введення Gd-Tex пацієнти були гідратовані перорально 240 мл прозорих рідин/год протягом кожних 4 годин, а потім 500 мл D5W в/в. безпосередньо перед інфузією Gd-Tex.
Одну з перших п’яти фракцій паліативного XRT доставляли між 2 та 5 годинами після завершення інфузії Gd-Tex. Для подачі 2, 2,5 або 3 Гр один раз на день до запланованого цільового обсягу використовували принаймні два паралельних протилежних або клинових пар рентгенівських променів. Всім пацієнтам проводили комп’ютеризовану дозиметрію. Градієнт дози підтримувався нижче 5%. Загальні дози коливались між 30 Гр на 10 фракцій та 60 Гр на 30 фракцій. Нирки та печінка були виключені з опроміненого об’єму. Доза для спинного мозку була обмежена до 40 Гр при 2 Гр/день або 30 Гр при 3 Гр/день. Заборонено вводити-виводити рентген через печінку або нирки.
Осьові МРТ головного мозку, верхньої частини живота та місця, що підлягає опроміненню, були отримані у всіх пацієнтів, яким можна було запланувати та які могли завершити дослідження. Візуалізація проводилася за допомогою приладу на 1,5 Тесла за допомогою корпусу або котушки головки. Осьове зважене спін-ехо T1, турбо-спінове ехо або зображення швидкого польового ехо-сигналу отримували для ділянки, що підлягає опроміненню, печінки та нирок до та після введення Gd-Tex. Товщина зрізу становила від 6 до 15 мм. Зображення були отримані до і протягом однієї години після введення Gd-Tex. Додаткові відкладені зображення були отримані у деяких пацієнтів до 14 годин після ін'єкції. Для кожного пацієнта використовували однакове обладнання для МРТ та однакові параметри для сканування до та після Gd-Tex. Регіони, що представляють інтерес, були створені в зображених пухлинах, а також у нормальній печінковій та нирковій паренхімі. Покращення було оцінено, якщо інтенсивність сигналу на зображеннях, отриманих після введення після Gd-Tex, зросла на ≥20% порівняно з зображеннями до Gd-Tex.