Визначення незалежного функціонального варіанту 1p21 для абдомінального ожиріння International Journal

Предмети

Анотація

Завдання

З метою виявлення генетичних основ абдомінального ожиріння ми провели метааналіз асоціації загальногеномного асоціації (GWAS) маси жиру в стовбурі, скориговану мірою нежирної маси стовбура (TFMadj), а потім ряд функціональних досліджень.

незалежного

Предмети

Всього до метааналізу GWAS було включено 11 569 суб’єктів із шести зразків.

Методи

Мета-аналіз проводили за допомогою зваженої моделі з фіксованими ефектами. Аналіз реплікації in silico проводили у зразку UK-Biobank (UKB) ( = 331 093) і в дослідженні GIANT ( до 110204). Цис-вираз QTL (цис-Аналіз eQTL), аналіз репортерів подвійної люциферази та аналіз зсуву рухливості електрофорезу (EMSA) проводили для вивчення функціональної відповідності виявлених SNP. Нарешті, був проведений диференційний аналіз експресії генів (DGEA).

Результати

Ми визначили незалежний SNP RS12409479 при 1p21 (MAF = 0,07, стор = 7,26 × 10 −10), асоціація якого була відтворена аналізом TFM у вибірці UKB (одностороння стор = 3,39 × 10 −3), і була перехресно підтверджена аналізом ІМТ (одностороння стор = 0,03) та WHRadj (односторонній стор = 0,04) у дослідженні GIANT. Цис-Аналіз eQTL продемонстрував, що алель A при RS12409479 була позитивно пов'язана з PTBP2 рівень експресії в підшкірній жировій клітковині ( = 385, стор = 4,15 × 10 −3). Аналіз репортерів з подвійною люциферазою показав, що регіон репресований PTBP2 експресія гена шляхом регулювання PTBP2 активність промоутера (стор −3). Експеримент EMSA передбачав, що алель А був більш здатним зв'язуватися з невідомими факторами транскрипції, ніж алель G. Нарешті, DGEA показав, що рівень PTBP2 експресія була вищою у осіб із ожирінням, ніж у осіб без ожиріння ( = 20 і 11, стор = 0,04 та 9,22 × 10-3), що свідчить про регулятивну роль у розвитку ожиріння.

Висновки

У сукупності ми висуваємо гіпотезу про шлях регулювання з RS12409479 розвитку жирової маси в стовбурі через його алельну специфічну регуляцію PTBP2 експресія генів, надаючи таким чином нове розуміння генетичних основ абдомінального ожиріння.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

лише 31,08 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

Список літератури

Хаслам Д.В., Джеймс В.П. Ожиріння. Ланцет. 2005; 366: 1197–209.

Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, et al. Глобальна, регіональна та національна поширеність надмірної ваги та ожиріння у дітей та дорослих протягом 1980-2013 рр.: Систематичний аналіз для дослідження глобального тягаря захворювань 2013. Lancet. 2014; 384: 766–81.

Хаммонд Р.А., Левін Р. Економічний вплив ожиріння в США. Diabetes Metab Syndr Obes. 2010; 3: 285–95.

Bleich S, Cutler D, Murray C, Adams A. Чому розвинений світ страждає ожирінням? Annu Rev Public Health. 2008; 29: 273–95.

Walley AJ, Blakemore AI, Froguel P. Генетика ожиріння та прогнозування ризику для здоров'я. Hum Mol Genet. 2006; 15 Специфікація No 2: R124–30.

Агарвал А, Вільямс Г.Х., Фішер Н.Д. Генетика гіпертонії людини. Тенденції Ендокринол Метаб. 2005; 16: 127–33.

Fall T, Ingelsson E. Дослідження асоційованих явищ ожиріння та метаболічного синдрому у всьому геномі. Ендокринол Mol Cell. 2014; 382: 740–57.

Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Генетичні та екологічні фактори відносної маси тіла та ожиріння людини. Behav Genet. 1997; 27: 325–51.

Comuzzie AG, Allison DB. Пошук генів ожиріння людини. Наука. 1998; 280: 1374–7.

Segal NL, Allison DB. Близнюки та віртуальні близнюки: переглянуто бази відносної маси тіла. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 437–41.

Pei YF, Zhang L, Liu Y, Li J, Shen H, Liu YZ та ін. Мета-аналіз загальногеномних даних асоціацій визначає нові локуси сприйнятливості до ожиріння. Hum Mol Genet. 2014; 23: 820–30.

Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, et al. Генетичні дослідження індексу маси тіла дають нові уявлення про біологію ожиріння. Природа. 2015; 518: 197–206.

Шрікантан П, Хорвіч ТБ, Ценг Ч. Співвідношення м’язової маси та жирової маси до смертності від серцево-судинних захворювань. Am J Cardiol. 2016; 117: 1355–60.

Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens CH, Walters EE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Жирність живота та ішемічна хвороба серця у жінок. ДЖАМА. 1998; 280: 1843–8.

Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad K, et al. Загальне та абдомінальне ожиріння та ризик смерті в Європі. N Engl J Med. 2008; 359: 2105–20.

Міллер К.К., Біллер Б.М., Ліпман Дж.Г., Бредвін Г., Ріфай Н, Клібанський А.Тлунозне ожиріння, відносна недостатність гормону росту та серцево-судинний ризик. J Clin Ендокринол Метаб. 2005; 90: 768–74.

Рассел М, Мендес Н, Міллер К.К., Росен К.Дж., Лі Х., Клібанський А та ін. Вісцеральний жир є негативним предиктором вимірювання щільності кісткової тканини у дівчат-підлітків із ожирінням. J Clin Ендокринол Метаб. 2010; 95: 1247–55.

Greco EA, Francomano D, Fornari R, Marocco C, Lubrano C, Papa V, et al. Негативна взаємозв'язок між жиром на стовбурі, резистентністю до інсуліну та скелетом у жінок із ожирінням. Світ J Діабет. 2013; 4: 31–9.

Segura-Jimenez V, Castro-Pinero J, Soriano-Maldonado A, Alvarez-Gallardo IC, Estevez-Lopez F, Delgado-Fernandez M, et al. Асоціація загального та центрального жиру в організмі з болем, втомою та впливом фіброміалгії на жінок; роль фізичної підготовленості. Eur J Pain. 2016; 20: 811–21.