Візуалізаційний фіброгенез у дієтичній моделі неалкогольного стеатогепатиту (NASH)
С. В. Хартімат
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
Р. Бумінатан
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
В. Сох
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
П. Ченг
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
X. Денг
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
Ю. С. Чонг
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
Ф. Ф. Йонг
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
П. В. Тан
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
В. Хань
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
Е. Г. Робінс
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
2 Дослідницький центр клінічної візуалізації (A * STAR – NUS), Медичний факультет Йонг Лоо Лін, Національний університет Сінгапуру, Сінгапур 117599, Сінгапур
Дж. Л. Годжі
1 Сінгапурський консорціум біовізуалізації, Агентство з наукових технологій та досліджень (A ∗ STAR), 11 Biopolis Way, # 01-02 Helios, Сінгапур 138667, Сінгапур
Пов’язані дані
Набори даних, використані та/або проаналізовані під час поточного дослідження, доступні у відповідного автора на обґрунтований запит.
Анотація
Призначення
Фіброз печінки є ознакою хронічного неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) і характеризується надмірним відкладенням білків позаклітинного матриксу. Раннє виявлення та точна постановка фіброзу печінки є критично важливими для ведення пацієнта. Одним з найбільш ранніх патологічних маркерів у NASH є активація зірчастих клітин печінки (HSC), які можуть бути використані як маркер фіброгенезу. Активовані фактори секреції HSC, такі як інтегрин αvβ3, поширюють фіброз. Метою поточного дослідження було оцінити корисність агента візуалізації інтегрину αvβ3 [18 F] FtRGD для раннього виявлення фіброзу на дієтичній моделі NASH, поздовжньо використовуючи ПЕТ-візуалізацію.
Процедури
Мишей годували або стандартною дієтою чау (SD), дієтою з високим вмістом жиру (HFD), або дефіцитом холіну, L-амінокислотою, з високим вмістом жиру, фіброгенною дієтою (CDAHFD) для імітації клінічної патології захворювань печінки і дотримання поздовжньо протягом 10 тижнів для оцінки розвитку фіброзу печінки за допомогою візуалізації [18 F] позитронно-емісійної томографії FTRGD (ПЕТ). Для кількісної оцінки інтегрину αvβ3, актину гладкої мускулатури та колагену 1 і 6 типів використовували стандартну біохімію крові, гістологічні вимірювання та qPCR для оцінки ступеня патології NASH та точної стадії фіброзу печінки.
Результати
Фіброгенна дієта CDAHFD, як передбачалося, розвинула запалення печінки та стеатоз протягом 10 тижнів, вивчених з незначною патологією NASH, виявленою у тварин, які отримували дієту з високим вмістом жиру. Фіброз 1 стадії був виявлений на початку гістологією на 21 день і просунувся до 2 стадії до 35 дня та 3 стадії до 56 дня у мишей, які отримували лише дієту CDAHFD. Неінвазивна візуалізація з [18 F] FtRGD добре корелювала з інтегрином αvβ3 і змогла розрізнити ранній легкий фіброз 2-ї стадії у тварин CDAHFD порівняно зі стандартними тваринами, що годувались дієтою, на 35-й день. У порівнянні з тваринами, що харчувалися дієтою, [18 F] FtRGD вдалося розрізнити пізніше помірний фіброз 2 стадії у тварин CDAHFD на 49 день.
Висновки
Індукований дієтою прогресування фіброзу печінки було підтверджено за допомогою гістології та добре корелювало з мРНК інтегрину αvβ3 та експресією білка позаклітинного матриксу. [18 F] FtRGD продемонстрував дуже хорошу кореляцію між поглинанням печінки та експресією αvβ3 інтегрину та подібною чутливістю виявлення до сучасних клінічних стандартів золота для стадії фіброзу печінки.
1. Вступ
Зв’язуючі речовини αvβ3 інтегрину (125 I та 99m мічений Tc cRGD) раніше використовувались для виявлення фіброзу печінки на хімічно індукованих моделях тварин [5–11]. Однак хімічно індуковані моделі NASH дуже швидко розвивають фіброз і не повторюють клінічного прогресування захворювання. Крім того, ці моделі серйозно пошкоджують гепатоцити, паренхіму печінки та клітини Купфера протягом декількох днів. При патології NASH запалення відбувається набагато повільніше, а HSC активуються на дуже ранній стадії фіброзу. У цьому дослідженні ми досліджували взаємозв'язок між поглинанням [18 F] FtRGD печінкою, селективним зондом інтегрину αvβ3 та розвитком фіброзу за допомогою ПЕТ-візуалізації в індукованій дієтою моделі NASH, низькому вмісті метіоніну та дефіциту холіну дієта з високим вмістом жиру (CDAHFD). Дієта CDAHFD більш достовірно відтворює клінічну патологію від неушкодженої паренхіми до стеатозу та НАСГ, де печінковий стрес, спричинений потоком жирних кислот з жирової тканини до печінки, а також підвищене зберігання тригліцеридів призводить до фіброзу та дисфункції печінки [12–14].