Вплив їжі з високим вмістом жиру на фармакокінетику 300-міліграмового посаконазолу у твердому пероральному засобі
АНОТАЦІЯ
ВСТУП
Посаконазол (MK-5592) - це зареєстрований триазол розширеного спектру з продемонстрованою ефективністю як протигрибкова профілактика при інвазивних грибкових інфекціях (ІФС) у пацієнтів із високим ризиком (1, 2) та як лікування рефрактерних ІФС (3, 4). Позаконазол спочатку розроблявся і продавався у вигляді пероральної суспензії; суспензію слід вводити кілька разів на день і приймати з їжею (бажано їжею з високим вмістом жиру) (5, 6) або харчовою добавкою або кислим напоєм (6–8) для забезпечення адекватного впливу. Надійний та адекватний рівень експозиції позаконазолу важливий для забезпечення постійної протигрибкової профілактики. Насправді, на підставі результатів попередніх основних досліджень, проведених із застосуванням пероральної суспензії, було виявлено чіткий взаємозв'язок експозиції та ефективності застосування позаконазолу (4, 9).
Реципієнти протигрибкової профілактики зазвичай включають такі дві ключові групи населення: (i) пацієнти з гострим мієлолейкозом (ОМЛ), мієлодиспластичним синдромом (MDS) або іншими гострими гематологічними злоякісними захворюваннями, у яких може розвинутися нейтропенія та побічні ефекти, спричинені хіміотерапією, а саме сильна нудота або блювота; та (ii) реципієнтів алогенних трансплантатів гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT), у яких регулярно розвивається хвороба трансплантат проти господаря (GVHD) та пов'язані з нею ускладнення, включаючи важкий мукозит або діарею. Адекватне споживання їжі для отримання оптимального впливу позаконазолу може бути важким для цих пацієнтів (10, 11). Для того, щоб подолати тягар прийому багаторазових доз на день разом із споживанням їжі для цільової популяції, була розроблена нова тверда пероральна таблетована форма позаконазолу, яку можна приймати один раз на день і без необхідності прийому їжі для підтримки адекватного всмоктування. На даний час нова таблетка позаконазолу схвалена в США, Канаді, Австралії, Швейцарії, Тайвані та Європейському Союзі.
Препарат у формі таблетки позаконазолу містить аморфний позаконазол, розчинений у полімерній матриці, чутливій до рН, гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинату (HPMCAS) за допомогою технології екструзії гарячим розплавом з утворенням молекулярно диспергованого матеріалу. РН-залежна розчинність HPMCAS обмежує вивільнення позаконазолу з твердої дисперсії при низькому шлунковому рН шлунку. При підвищеному рН кишечника HPMCAS добре розчиняється, і ця властивість дозволяє виділяти молекулярно диспергований позаконазол. Крім того, вважається, що наявність HPMCAS у кишковій рідині перешкоджає перекристалізації позаконазолу, забезпечуючи тим самим, що більша частка дози доступна для всмоктування. Цей механізм вивільнення ліків та запобігання перекристалізації лікарського засобу відносно не залежить від стану шлунково-кишкового тракту, що перебуває у стані годування/голодування.
Дослідження I фази із застосуванням прототипу таблетки 100 мг (12) показало, що в умовах голодування тверді таблетки позаконазолу давали значно більший середній вплив препарату, ніж той, який отримували з пероральною суспензією позаконазолу. Крім того, на пікову та загальну експозицію таблетки позаконазолу їжа не помітно впливала, тоді як їжа з високим вмістом жиру збільшувала площу під кривою концентрація-час (AUC) та максимальну концентрацію позаконазолу в плазмі (Cmax) приблизно на 3- рази, коли препарат вводили у вигляді 100 мг у вигляді пероральної суспензії (12). При вищій дозі пероральної суспензії позаконазолу (200 мг) їжа з високим вмістом жиру збільшувала AUC та Cmax приблизно в 4 рази порівняно з такою для стану натще (5). У поточному дослідженні ми оцінили вплив їжі з високим вмістом жиру на біодоступність кінцевого іміджу ринку таблеток позаконазолу, що дається здоровим добровольцям у вигляді одноразової пероральної дози 300 мг, що відображає клінічну дозу 300 мг один раз на день ( 13).
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
Вивчати дизайн. Протокол MK-5592 0112 був рандомізованим, відкритим, однодозовим, двоперіодним перехресним дослідженням, проведеним в одному центрі в США (QPS, Спрінгфілд, Міссурі) з 25 червня 2013 року по 19 липня 2013 року. проведено відповідно до принципів належної клінічної практики та схвалено відповідною інституційною комісією з контролю та регуляторними органами. Письмова інформована згода була отримана від кожного предмета до зарахування. У цьому дослідницькому дослідженні обсяг вибірки базувався на емпіричних міркуваннях, і жодна статистична гіпотеза не перевірялася.
Процедури навчання. Суб'єкти були випадковим чином призначені для лікування А або лікування В у період 1 та альтернативного лікування у періоді 2. Лікування А складалося з одноразової пероральної дози позаконазолу (300 мг), даної у вигляді 3 таблеток по 100 мг кожна після голодування протягом щонайменше 10 h; лікування В складалося з одноразової пероральної дози позаконазолу (300 мг), даної у вигляді 3 таблеток по 100 мг кожна після споживання їжі з високим вмістом жиру. Промивання між днями дозування протягом періодів 1 та 2 становило мінімум 7 днів. Випробовувані залишалися в клініці з обіду дня -1 до 24 годин після введення дози в кожен період, і вони повертались до клініки для збору фармакокінетичних (ПК) зразків після цього часу.
Загальний об'єм води, взятої під час обробок А та В, становив 240 мл на обробку. Усі суб'єкти голодували протягом 4 год після введення дози. Питну воду або інші рідини обмежували від 1 год до введення до 1 год після дозування, за винятком рідин, що входять до їжі з високим вмістом жиру. Випробовувані мали залишатися вертикально протягом 4 год після дози. Суб'єкти отримували дозу пробних ліків між 6 і 10 ранку, в один і той же час у кожен період, наскільки це було можливо. Таблетки ковтали цілими, не розжовували і не подрібнювали, а після кожного введення проводили перевірку ротової порожнини. Суб'єкти отримували стандартизований обід принаймні через 4 години після дозування, стандартизовану вечерю через 10 годин після дозування та стандартизовану закуску через 14 годин після дозування. Під час проживання час їжі був однаковим для всіх періодів.