Вплив метаболізму неалкогольного стеатогепатиту на пацієнтів із ожирінням із діабетом 2 типу
Анотація
МЕТА Безалкогольний стеатогепатит (НАСГ) все частіше зустрічається у пацієнтів із ожирінням. Однак його метаболічні наслідки у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (T2DM) невідомі.
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Ми вивчили 154 пацієнтів із ожирінням, розділених на чотири групи: 1) контроль (без T2DM або NAFLD), 2) T2DM без NAFLD, 3) T2DM з ізольованим стеатозом та 4) T2DM з NASH. Ми оцінили внутрішньопечінкові тригліцериди за допомогою протону MRS (1 H-MRS) та оцінили секрецію/резистентність до інсуліну під час перорального тесту на толерантність до глюкози та еуглікемічно-гіперинсулінемічного затиску з вимірюванням обороту глюкози.
РЕЗУЛЬТАТИ Істотних відмінностей між групами не спостерігалося за статтю, ІМТ або загальним жиром. Параметри метаболізму поступово погіршувались із наявністю T2DM та розвитком печінкового стеатозу, гіршою гіперінсулінемією, резистентністю до інсуліну та дисліпідемією (гіпертригліцеридемія та низький рівень холестерину ЛПВЩ) у пацієнтів з НАСГ (P 1 H-MRS) (4). Вважається, що він ще вищий у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (T2DM) (3,5), але великих досліджень бракує. Поєднання факторів навколишнього середовища, способу життя, генетичних та метаболічних факторів відіграє певну роль у патогенезі НАЖХП (6).
Попередні дослідження показали, що НАЖХП часто асоціюється з резистентністю до інсуліну (7–9), а також переддіабетом та недіагностованим Т2ДМ (10). Пацієнти з T2DM та NAFLD часто мають поганий глікемічний контроль і їм може знадобитися більше інсуліну для контролю гіперглікемії (11). У кількох поперечних розрізах повідомляється, що у пацієнтів з НАЖХП та Т2ДМ підвищений ризик розвитку більш агресивних захворювань печінки, таких як НАСГ, поширений фіброз, цироз або гепатоцелюлярна карцинома (12–15). Також існує тісний взаємозв'язок між дисліпідемією та наявністю жирової тканини та резистентності до інсуліну печінки у пацієнтів з НАЖХП та Т2ДМ (16,17). Обидва умови характеризуються надмірною секрецією ЛПНЩ, обумовленою великим потоком жирних кислот до печінки з дисфункціональної жирової тканини (18). Підвищена секреція печінкової ЛПДНЩ призводить до зниження рівня холестерину ЛПВЩ (ЛПВЩ) та до дрібних, щільних частинок холестерину ЛПНЩ (ЛПНЩ), що є типовою тріадою НАЖХП. Вважається, що ці порушення метаболізму суттєво сприяють збільшенню серцево-судинних захворювань цієї популяції (19). Чи присутність НАСГ ще більше погіршує цей несприятливий метаболічний профіль, залишається незрозумілим (16).
Метою нашого дослідження було оцінити метаболічний ефект від наявності ізольованого стеатозу або НАСГ у пацієнтів з T2DM, які добре відповідали ожирінню та основним клінічним змінним, використовуючи найсучасніші вимірювання.
Дизайн та методи дослідження
Предмети
Для цього дослідження ми набрали 154 суб’єкти. З них 18 пацієнтів без T2DM або NAFLD використовувались як здорові контрольні суб'єкти із ожирінням, тоді як 10 додаткових здорових контрольних суб'єктів, які не страждали на ожиріння, були включені в якості еталону для вимірювання метаболізму. Всі вони проходили анамнез, фізичний огляд, рутинну хімію та електрокардіографію. Вага тіла (± 2%) та фізична активність були стабільними принаймні за 3 місяці до дослідження, як оцінювали перевірені анкети (Nutritionquest, Берклі, Каліфорнія). Суб'єктів виключали, якщо вони мали в анамнезі зловживання алкоголем (≥30 г/день для чоловіків, ≥20 г/день для жінок або стандартизований опитувальник щодо ідентифікації розладів вживання алкоголю [AUDIT] ≥8) або печінки (крім ізольованого стеатозу) або NASH), захворювання серця, легенів та/або нирок. Інформована письмова згода була отримана від кожного пацієнта до участі. Деякі пацієнти цієї когорти були включені в попередні звіти щодо ролі НАЖХП в етнічній приналежності (7) та щодо амінотрансфераз плазми (5,20).
Вивчати дизайн
Вміст печінки та загального жиру в організмі за 1 H-MRS
Для вимірювання внутрішньопечінкових тригліцеридів ми отримали локалізовані спектри протонного ядерно-магнітного резонансу печінки за методологією, описаною раніше (5,22,23). Коротко кажучи, три вокселі розміром 30 × 30 × 30 мм були локалізовані в різних областях печінки, уникаючи судин та жовчних проток. Вміст внутрішньопечінкового тригліцериду розраховували як фракцію жиру (площа під кривою [AUC] пік жиру/[пік AUC жиру + пік води]) за допомогою комерційного програмного забезпечення (NUTS, Acorn NMR Inc.). Виміри коригували для релаксації Т1 і Т2, як описано раніше (24). Вміст внутрішньопечінкового тригліцериду> 5,5% вважався діагностикою НАЖХП (4).
Евглікемічно-гіперинсулінемічний затискач
Для еуглікемічно-гіперинсулінемічного затискача (25) після швидкої ночі досліджуваних досліджували в дослідницькому підрозділі, як було описано раніше (26), з інфузією [3- 3 H] глюкози для вимірювання обороту глюкози. Після періоду базального рівноваги інсулін вводили у вигляді грунтованої безперервної інфузії при 10 мО/м 2 ⋅ хв протягом 120 хв для оцінки придушення вироблення ендогенної (переважно печінкової) глюкози з подальшою швидкістю інфузії інсуліну 80 мО/м 2 ⋅ хв протягом 120 хв для оцінки стимуляції інсуліном м’язової глюкози (Rd). Змінна інфузія 20% глюкози підтримувала рівень глюкози в плазмі крові на рівні 90–100 мг/дл. Цю процедуру проходили лише пацієнти в Сан-Антоніо, Техас (n = 56).
Біопсія печінки
Біопсію печінки під контролем ультразвуку проводили пацієнтам з діагнозом НАЖХП за допомогою 1 H-MRS (n = 86), оскільки всі ці пацієнти вважали високим ризиком НАСГ через наявність T2DM. Біопсії оцінював патолог, який був засліплений щодо особистості суб’єктів або клінічної інформації. Гістологічні характеристики для діагностики НАСГ визначали за стандартними критеріями (27).
Обчислення метаболічного індексу
EGP та Rd були розраховані, як повідомлялося раніше (7,26,28). Індекси печінкової (HIRi = FPI × EGP) та жирової тканини (Adipo-IRi = FFA × FPI) інсулінорезистентності розраховували, виходячи з лінійної залежності між підвищенням рівня FPI та інгібуванням EGP та FFA у плазмі крові у здорових осіб відповідно ( 29). Чим вища швидкість EGP та рівнів FFA у плазмі крові натще, відповідно, тим більша ступінь вираженості резистентності до інсуліну як печінки, так і жирової тканини. Експериментальна перевірка була раніше опублікована нашою групою (7,17,30–32). Для оцінки екстракції печінкового інсуліну ми використовували додаткове співвідношення AUC С-пептид-інсулін, розраховане за правилом трапеції під час ОГТТ, як описано раніше (33). Секреція інсуліну була розрахована як відношення AUC С-пептид до глюкози (× 100) під час проведення ОГТТ.
Аналітичні методи
Глюкозу в плазмі крові вимірювали методом глюкозооксидази (аналізатор глюкози Analox; Analox Instruments, Lunenburg, MA). Концентрацію інсуліну та С-пептиду у плазмі крові вимірювали радіоімуноаналізом (Siemens, Лос-Анджелес, Каліфорнія). A1C вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (TOSOH G-7). Радіоактивність глюкози у плазмі крові вимірювали за депротеїнізованими зразками плазми, осадженими гідроксидом барію/сульфатом цинку (26). Нарешті, загальний адипонектин у плазмі крові вимірювали за допомогою імунологічного аналізу (Milliplex MAP, EMD Millipore Corporation, Billerica, MA).