Вплив нікотину та ефедрину на накопичення 18F-FDG у Журналі коричневих жирових тканин
Анотація
Коричнева жирова тканина (НДТ) розташована головним чином у надключичній ділянці і має термогенну активність, відмінну від активності білої жирової тканини. Про поглинання 18 F-FDG у задній частині шиї спочатку повідомлялося в 1996 році (1). Однак лише після впровадження технології злиття ПЕТ/КТ було визнано, що це фокусне поглинання не в м’язах, а в жирі - ймовірно, НДТ (2,3).
18 Поглинання F-FDG у НДТ іноді неможливо відрізнити від поглинання пухлин або лімфатичних вузлів. Пухлина або метастатичний лімфатичний вузол 18 F-FDG може бути замаскований високим поглинанням F-FDG 18 у НДТ, що призводить до помилково негативних інтерпретацій та, можливо, неправильного ведення пацієнта. Castelluci та співавт. повідомляли, що поглинання 18 F-FDG у НДТ є найпоширенішим непухлинним місцем інтенсивного вогнищевого поглинання, яке спостерігалося в подальших дослідженнях пацієнтів, які отримували лікування лімфоми (4). Повідомляється, що посилення захоплення в надключичній області спостерігається у 2,5% –4,0% пацієнтів, які пройшли 18 досліджень ПЕТ/КТ F-FDG (3). Це частіше зустрічається у жінок і, швидше за все, частіше взимку (2,3). Розуміння функції НДТ та факторів, що впливають на активність НДТ, є важливим для інтерпретації 18 досліджень ПЕТ/КТ F-FDG. Низький рівень поглинання F-FDG в НДТ бажаний для оптимальної інтерпретації ПЕТ.
БАТ відрізняється від білої жирової тканини морфологічно. BAT названий так через коричневий колір при безпосередньому візуальному огляді, колір, який є результатом його насиченої васкуляризації та збільшення вмісту мітохондрій. BAT, як правило, знаходиться в глибоких шийних відділах, включаючи надключичну область, міжлопаткову та паравертебральну області, верхню частину живота та ділянки поблизу великих судин. Функціонально НДТ характеризується унікальним метаболічним шляхом, що призводить до генерування тепла. У НДТ споживання кисню мітохондріями не поєднується із синтезом аденозинтрифосфату, але енергія, що виділяється при окисленні відновленого нікотинаміду адениндинуклеотидом та відновленим нікотинамідом адендинуклеотидом фосфатом, повністю перетворюється на тепло. НДТ важливий як термогенний орган, виробляючи тепло для підтримки температури тіла для багатьох зимових сплячих ссавців, особливо молодих.
Виробництво тепла за допомогою BAT викликається активацією симпатичної нервової системи. Норадреналін, що виділяється з симпатичних нервових кінцевих зв’язується з β3-адренергічними рецепторами на поверхні BAT і призводить до β-окислення вільних жирних кислот. Норадреналін, незалежно від інсуліну, також активує транспорт глюкози BAT транспортером глюкози-1 і потенційно транспортером глюкози-4 (5). Роз'єднання білка-1 є критично важливим для регулювання споживання глюкози та виробництва тепла за допомогою НДТ. Дослідження поглинання 18 F-FDG в НДТ може стати хорошим інструментом для оцінки діяльності НДТ.
Раніше ми продемонстрували, що активність BAT знижується за допомогою коротких втручань β-блокаторів (6). У цьому дослідженні ми оцінили поглинання 18 F-FDG у НДТ щурів за допомогою біорозподілу ex vivo та застосували моніторинг температури ядра для визначення впливу різних β-адренергічних агоністів на активність BAT. Раніше повідомлялося, що всі фармакологічні засоби, використані в цьому дослідженні, є активаторами симпатичної нервової системи. Кофеїн - це алкалоїд, який підвищує активність симпатичної нервової системи. Ефедрин - стимулятор симпатичного нерва, який викликає термогенез і застосовується як препарат для схуднення, що також вимагає наявності симпатичної нервової діяльності (7). Йошида та ін. повідомили, що нікотин збільшує оборот норадреналіну та термогенез у НДТ у мишей (8). Початковий поштовх для проведення цього дослідження випливав із клінічних спостережень одного з авторів, Девіда Л.Лілієна, над інтенсивним характером поглинання 18 F-FDG у жирі надключичного відділу клінічного пацієнта, який мав докази сильного і триваючого нікотину використовувати безпосередньо перед 18 F-FDG PET.
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
Тварини
У цьому дослідженні використовували вісім від 9 до 9 тижнів самок щурів Льюїса (середня вага тіла, 197 г). Щури мають відносно велику кількість НДТ у міжлопатковій області (9). Перед початком експериментів усіх тварин утримували у приміщеннях для утримання тварин щонайменше 1 тиждень. Їжа та вода давались за бажанням. Це дослідження було проведено в рамках проекту, затвердженого комітетом з досліджень тварин у медичних установах Джонса Хопкінса.
Моніторинг температури тіла
Температуру тіла щурів контролювали за допомогою телеметричної системи (Vital View; Mini Mitter Co., Inc.). Передавач сигналу (PDT-400 E-Mitter; Mini Mitter) був трансплантований в очеревинну порожнину щурів, поки вони перебували під наркозом, і щурів використовували для досліджень НДТ через 3–4 тижні. Температуру тіла вимірювали кожні 30 с під час дослідження. E-Mitter заряджає акумулятор від радіочастотного поля, що створюється приймачем, і автоматично передає дані на комп'ютер. Використовуючи цю систему, дані про температуру тіла щурів можна збирати неінвазивно до і під час експерименту.
Ми також перевірили дисперсію серед передавачів сигналу E-Mitter. Для цього ми помістили прилади у водяні ванни різної температури і порівняли результати з показаннями ртутного термометра. Всі значення з 8 приладів E-Mitter знаходились у межах ± 0,5 ° C від вимірювань, отриманих термометром.
Фармакологічне втручання
Або внутрішньочеревно вводять кофеїн (10 мг/кг маси тіла), ефедрин (5 мг/кг маси тіла), нікотин (0,8 мг/кг маси тіла), суміш нікотину та ефедрину або фізіологічний розчин в тому ж обсязі (100 мкл). Контроль лікарського засобу або фізіологічного розчину вводили за 30 хв до внутрішньовенної ін’єкції 18 F-FDG. Для досліджень з β-адренергічними антагоністами ми використовували резерпін (4 мг/кг маси тіла) внутрішньочеревно за 4 год до 18 ін’єкції F-FDG або пропранолол (5 мг/кг маси тіла) внутрішньочеревно за 50 хв до 18 ін’єкції F-FDG. Усі фармакологічні засоби перед введенням нагрівали до 37 ° C на водяній бані, щоб запобігти охолодженню тіла. Дозу та час ін'єкції для кожного препарату визначали відповідно до опублікованих статей, що повідомляють про очікуваний час початку та максимальний фармакологічний вплив на тканини-мішені (6,10–15).
Дослідження біорозподілу
Після голодування протягом ночі всі щури отримували 7,4 МБк (200 мкКі) ін’єкції 18 F-FDG через хвостову вену без анестезії. Всіх щурів забивали через 60 хв після ін'єкції 18 F-FDG. Кров, основні органи (включаючи м'язи спини та ніг), міжлопаткову БАТ та білу жирову тканину, що оточує БАТ, видалили та зважили. Радіоактивність у кожному органі підраховували за допомогою γ-лічильника. Відсоток введеної дози (% ІД) на грам тканини, стандартизований за кілограмом маси тіла (% ІД/[г тканини] × [кг маси тіла]), розраховували та порівнювали між тканинами. Всі процедури проводили при кімнатній температурі в кімнаті з контролем клімату.
Статистичний аналіз
Дані, розраховані як% ІД/(г тканини) × (кг маси тіла), для груп, які отримували ліки, порівнювали з контрольною групою за допомогою тесту Манна – Уітні. Значення Р менше 0,05 вважали статистично значущим.
РЕЗУЛЬТАТИ
Щурів було розділено на 5 експериментальних груп, які включали контрольну групу (введення фізіологічного розчину, 7 щурів), кофеїнову групу (4 щури), ефедринову групу (4 щури), нікотинову групу (9 щурів) та комбіновану групу (нікотин та ефедрин, 9 щурів). У контрольній групі поглинання НДТ становило 0,073% ІД · кг/г - менше, ніж поглинання в інших основних органах.