Взаємодія між підлітковою ожирінням та генами ризику HLA в етіології розсіяного склерозу

Пов’язані дані

Анотація

Завдання:

Ми досліджували потенційні взаємодії між генотипом лейкоцитарного антигену людини (HLA) та статусом індексу маси тіла (ІМТ) щодо ризику розвитку розсіяного склерозу (РС).

Методи:

Ми використали 2 дослідження випадків контролю, одне із випадками інцидентів (1510 випадків, 2017 осіб контролю) та одне з поширеними випадками (937 випадків, 609 випадків контролю). Суб'єктів з різними генотипами та ІМТ порівнювали щодо захворюваності на РС шляхом обчислення коефіцієнтів шансів (OR) з 95% довірчими інтервалами (CI) із застосуванням логістичної регресії. Потенційні взаємодії між генотипами та ІМТ оцінювали шляхом обчислення пропорційної частки, обумовленої взаємодією.

Результати:

В обох когортах спостерігалась значна взаємодія між HLA-DRB1 * 15 та ожирінням, незалежно від статусу HLA-A * 02. Подібним чином спостерігалася значна взаємодія між відсутністю A * 02 та ожирінням, незалежно від статусу DRB1 * 15. У когорті випадків у людей із ожирінням з найбільш сприйнятливим генотипом (носійство DRB1 * 15 та відсутність A * 02) був АБО 16,2 (95% ДІ 7,5–35,2) порівняно з небідними суб’єктами без генетичних факторів ризику. Відповідне АБО у поширеному дослідженні становило 13,8 (95% ДІ 4,1–46,8).

Висновки:

Ми спостерігали вражаючу взаємодію між статусом ІМТ та генотипом HLA щодо ризику РС. Гіпотетично, запальна реакція низького ступеня, властива ожирінню, синергізується з адаптивним, обмеженим молекулою HLA плечем імунної системи, викликаючи РС. Таким чином, профілактика ожиріння підлітків може знизити ризик розвитку РС, переважно серед людей із генетичною сприйнятливістю до захворювання.

Розсіяний склероз (РС) - це запальний демієлінізуючий розлад ЦНС і найпоширеніша нетравматична причина набутої неврологічної інвалідності, що вражає молодих людей. Сприйнятливість до РС визначається як генетичними, так і факторами середовища. Взаємозв'язок між ожирінням на ранніх термінах та підвищеним ризиком РС було продемонстровано в 3 попередніх дослідженнях. 1, - 3 Потенційний механізм асоціації був запропонований у тому, що люди з ожирінням мають нижчий рівень метаболітів вітаміну D, ніж у людей із нормальною вагою, і зниження рівня 25-гідроксивітаміну D у сироватці збільшує ризик розвитку РС. Крім того, може бути задіяне хронічне запалення, пов’язане з жиром. Жирова тканина виробляє і вивільняє різноманітні прозапальні цитокіни, включаючи лептин, який сприяє реакціям Th1 і зменшує регуляторну активність Т-клітин. 4

Дотепер відомі фактори способу життя/навколишнього середовища, пов'язані з РС, мають лише помірний вплив на ризик розвитку захворювання. Нещодавно продемонстровані взаємодії ген-середовище щодо ризику РС показують, що ризик, спричинений факторами життя/середовища, може суттєво відрізнятися залежно від генетичного походження. 5, 6

Використовуючи шведське популяційне дослідження випадків контролю, а також американське дослідження випадків контролю, ми вивчали потенційну взаємодію між ожирінням підлітків та найбільш сильно асоційованими генами РС: аллелем лейкоцитарного антитіла людини (HLA) –DRB1 * 15, що забезпечує підвищений ризик із співвідношенням шансів (OR) у порядку ∼3 та алелем HLA-A * 02 (рисунок), який відтворювально продемонстрував захисну асоціацію з РС. 7, 8

взаємодія

(А) Дослідження епідеміологічного дослідження МС (EIMS). (B) Дослідження плану медичного обслуговування Kaiser Permanente, регіон Північної Каліфорнії (KPNC). Коефіцієнти шансів для різних комбінацій індексу маси тіла (ІМТ), антигену лейкоцитів людини (HLA) –DRB1 * 15 та статусу HLA-A * 02 щодо ризику розвитку розсіяного склерозу. Статистика наведена в таблиці 4 .

МЕТОДИ

Проектування та вивчення сукупності.

Цей звіт ґрунтується на даних 2-х досліджень з контролю за випадками навколишнього середовища та генетичних факторів ризику для РС. Перше дослідження - Епідеміологічне дослідження МС (EIMS), в основу якого входило шведське населення у віці від 16 до 70 років. Випадки інцидентів набиралися через 40 клінік, включаючи всі університетські лікарні Швеції. Випадок був визначений як особа в досліджуваній базі, яка отримала діагноз МС відповідно до критеріїв Макдональда. 9 Для кожного випадку з національного реєстру населення випадковим чином було обрано 2 контрольні групи, частота яких відповідала віку (5-річні вікові групи), статі та житловому району. Інформація щодо опромінення та інших обставин була зібрана за допомогою стандартизованої анкети, яку заповнювали вдома. Період дослідження для цього звіту був з квітня 2005 р. По березень 2012 р. Заповнені анкети були отримані з 1798 випадків та 3 907 контрольних груп, що еквівалентно 91% для групи випадків та 69% для контрольної групи. Оскільки в цьому дослідженні досліджували вплив ожиріння підлітків, випадки з початком захворювання до 20 років та відповідні їм контролі були виключені (110 випадків, 218 контрольних).

В американському дослідженні випадків контролю було використано популяцію білих неіспаномовних людей, визначених серед членів плану медичного обслуговування Kaiser Permanente, Північна Каліфорнія (KPNC), з використанням електронних медичних карт. KPNC - це інтегрована система надання медичних послуг, що налічує 3,2 мільйона членів, що складає приблизно від 25% до 30% населення зони обслуговування 22 округу в північній Каліфорнії. Випадки РС вимагали діагностики РС у невролога, самовизначення білої раси/етнічної приналежності, віку від 18 до 69 років та членства в KPNC при першому контакті. Елементи керування були випадковим чином обрані серед нинішніх членів КПНК, які не мали діагнозу РС чи супутніх захворювань, і індивідуально відповідали випадкам за статтю, датою народження, расою/етнічною приналежністю та поштовим індексом місця проживання справи. Загалом до цього звіту було включено 1087 справ та 687 контрольних груп; 128 випадків із початком захворювання до 20 років було виключено, а 23 випадки та 14 контролів виключено через відсутність даних про індекс маси тіла (ІМТ). Частота відповіді становила 79% у випадках та 58% у контрольних групах. Усі учасники пройшли комп’ютерне телефонне інтерв’ю щодо факторів життя та впливу.

Стандартні схвалення протоколів, реєстрації та згоди пацієнтів.

EIMS був затверджений Регіональною комісією з етичного контролю в Інституті Каролінської. Протокол дослідження KPNC був схвалений інституційними комісіями з огляду Відділу досліджень КП та Каліфорнійського університету в Берклі.

Генотипування.

Індекс маси тіла.

Опитувальник в EIMS містив питання щодо демографічних факторів, факторів способу життя та соціально-економічних обставин. Отримано інформацію про поточний зріст тіла та масу тіла у віці 20 років. Використовуючи поточний зріст, ми розрахували ІМТ у віці 20 років, поділивши вагу в кілограмах на зріст у метрах у квадраті.

У дослідженні KPNC учасники повідомляли про свій нинішній зріст на момент співбесіди, а також про найвищу та найнижчу вагу (не вагітність) протягом 20-х років. Використовуючи поточний зріст, ІМТ протягом 20-х років обчислювали діленням середньої ваги в кілограмах на зріст у метрах у квадраті.

Для того, щоб проаналізувати вплив ІМТ на ризик розвитку РС, ми класифікували обстежених на наступні групи на основі ІМТ: 2. Типовим стандартом ожиріння є ІМТ> 30 кг/м 2. Однак у EIMS менше ніж у 2% ІМТ підлітків перевищував 30 кг/м 2. АБО серед суб'єктів з ІМТ 27–30 та> 30 був досить подібним (ІМТ 27–30: АБО 2,1, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,4–3,0; та ІМТ> 30: АБО 2,5, 95% ДІ 1,7–3,7) . Тому ми вирішили об’єднати ці групи ІМТ в одну групу, яка визначається як ожиріння.