Замалюйте ризики та переваги

Елізабет А Ешлі

Дослідницький відділ тропічної медицини Махідол-Оксфорд (MORU), факультет тропічної медицини, Університет Махідол, Бангкок, Таїланд

Центр тропічної медицини та глобального здоров'я, Медичний факультет Наффілда, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія

Джудіт Рехт

Ніколас Дж. Уайт

Анотація

Примахін - єдиний загальнодоступний протималярійний засіб, який запобігає рецидивам малярії vivax та овальної форми, та єдиний потужний гаметоцитоцид при малярії фальципарум. Примахін стає все більш важливим, оскільки країни, ендемічні малярією, рухаються до елімінації, і хоча це широко рекомендується, його зазвичай не дають хворим на малярію через гемолітичну токсичність у осіб, у яких є дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) 3-30% в ендемічних районах малярії;> 180 різних генетичних варіантів). За шість десятиліть використання примахіну приблизно у 200 мільйонів людей було зареєстровано 14 смертей. Обмеження оцінки до звітів із відомими знаменниками дає оціночну смертність один із 621 428 (верхній 95% ДІ: один із 407 807). Усі випадки смерті, крім однієї, відбувалися після багаторазового введення, щоб запобігти рецидиву малярії vivax. Огляд взаємозв'язку доза-реакція та клінічні випробування примахіну при дефіциті G6PD свідчать про те, що рекомендована в даний час разова низька доза ВООЗ (0,25 мг база/кг) для блокування передачі малярії фальципару забезпечує дуже низький ризик гемолітичної токсичності.

Передумови

Стратегія пошуку та критерії відбору

Посилання були взяті з обширного пошуку літератури, проведеного під час огляду доказів безпеки 8-амінохіноліну Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) [1]. Посилання були визначені за допомогою пошуку в NLM PubMed для статей англійською, французькою, іспанською, італійською та німецькою мовами з використанням термінів „примахін”, „памакін”, „плазмохін”, „G6PD” та „дефіцит G6PD” та межа „людина”, без обмеження за часом. Також були розглянуті неопубліковані документи в архівах ВООЗ та звіти про безпеку Центру моніторингу в Упсалі.

Історія

Як гаметоцитоцид при інфекціях P. falciparum дається лише одна доза примахіну (традиційно 0,5-0,75 мг основи/кг, нещодавно знижена до 0,25 мг основи/кг) [7]. Знову ж таки, хоча зазвичай це рекомендується в Азії та Америці, невідомо, скільки мільйонів отримували таке лікування за останні 60 років. Примахін мало застосовувався у приватному секторі, і хоча він є високоефективним профілактичним засобом і щотижня використовувався американськими військовими у війні у В'єтнамі [8], рідко рекомендується запобігати малярії у подорожуючих. Таким чином, незважаючи на введення примахіну приблизно 200 мільйонам людей, продовжуються суперечки про те, чи, коли і як його давати!

Ефективність

Гіпнозоітоцидна активність примахіну переважно залежить від загальної введеної дози; 3,5 мг основи/кг (доза для дорослих

15 мг/добу протягом 14 днів) запобігає> 90% тривалої латентності рецидивів P. vivax, тоді як подвійна доза (загальна 7 мг база/кг; доза для дорослих 30 мг/добу протягом 14 днів) необхідна для короткої латентності, часто рецидивуючих інфекцій у східній Азії та Океанії. Погана прихильність є важливою причиною зниження ефективності. Немає доказів набутої стійкості до активності печінки. Як навантаження від паразитів (кількість гіпнозоїтів у печінці), так і ступінь набутого імунітету є важливими факторами, що визначають терапевтичну відповідь. Примаквін має потужну гаметоцитоцидну активність при інфекціях P. falciparum і швидко стерилізує лікувану інфекцію [9, 10]. За умови введення препарату з адекватною статевою активністю, це суттєво зменшує подальшу передачу. У недавньому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в східній Уганді 468 дітей у віці від одного до десяти років з неускладненою малярією фальципаруму та нормальною функцією ферменту G6PD (за оцінкою флуоресцентного точкового тесту) були рандомізовані для отримання артеметер-люмефантрин, у комбінації з плацебо або з одноразовою дозою 0,1 мг/кг, 0,4 мг/кг або 0,75 мг/кг основи примахіну. Середня тривалість носіння гаметоцитів становила 6,6 днів (95% ДІ 5,3-7,8) у референтній групі 0,75 мг/кг, 6,3 доби (5,1-7,5) у групі 0,4 мг/кг примахіну (р = 0,74), 8,0 днів ( 6,6-9,4) у групі примахіну 0,1 мг/кг (р = 0,14) та 12,4 доби (9,9-15,0) у групі плацебо (р 1) [15]. Ці молоді еритроцити містять у п’ять разів більше G6PD, ніж найстаріші еритроцити, і тому відносно стійкі до гемолітичного ефекту. Однак подальший гемоліз все ж відбувається, якщо вводять більш високі дози примахіну [16]. На відміну від цього, у важкому середземноморському варіанті гемоліз триває, якщо не припиняти примахін і призвести до небезпечної для життя анемії (рис. 1) [17, 18]. Хоча патофізіологія гемолізу примахіну була детально розібрана в класичних дослідженнях, проведених у 1950–1960-х рр. [14–20], залишається кілька вирішальних питань. Чи є у пацієнтів з малярією більший чи менший ризик гемолізу, ніж у здорових пацієнтів? Чи зменшує вже існуючий анкилостомідоз або анемія, пов’язана з малярією, гемоліз? Які саме ризики пов’язані з різними терапевтичними схемами? Які зниження гемоглобіну загрожують життю? Існують також невизначеності щодо частоти рецидивів P. vivax та інтервалів латентності у більшій частині тропіків, що ускладнює терапевтичну оцінку, методи оцінки гаметоцитоцидних ефектів та їх інтерпретація в клінічних оцінках суперечать, і громада отримує вигоду від застосування примахіну в якості одноразової гаметоцитоциди не були добре охарактеризовані.