Запалення необхідне для довготривалої, але не короткочасної індукованої інсулінорезистентності з високим вмістом жиру
Y.S.L., P.L. та J.Y.H. внесли однаковий внесок у це дослідження.
Анотація
МЕТА Запалення тканин є ключовим фактором, що лежить в основі резистентності до інсуліну при встановленому ожирінні. Кілька моделей імунодефіцитних мишей захищені від інсулінорезистентності, спричиненої ожирінням. Однак немає відповіді, чи викликає запалення системну резистентність до інсуліну або навпаки при ожирінні. Метою цього дослідження була оцінка цих питань.
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Ми годували мишами дикого типу з високим вмістом жиру (HFD) та трьома різними імунокомпрометованими моделями мишей (нокаут Rag1 з дефіцитом лімфоцитів, виснаженими макрофагами та мишами з дефіцитом гемопоетичних клітин Jun NH2-кінази) і вимірювали часовий хід змін вмісту макрофагів, запальних маркерів та накопичення ліпідів у жировій тканині, печінці та скелетних м’язах поряд із системною чутливістю до інсуліну.
РЕЗУЛЬТАТИ У мишей дикого типу маса тіла та маса жирової тканини, а також резистентність до інсуліну були чітко збільшені на 3 дні HFD. Одночасно в короткочасний період HFD запалення було селективно підвищеним у жировій тканині. Цікаво, однак, що всі три імунокомпрометовані моделі мишей не були захищені від інсулінорезистентності, індукованої короткочасною HFD. З іншого боку, вміст ліпідів помітно збільшився в печінці та скелетних м’язах на 3 день HFD.
ВИСНОВКИ Ці дані свідчать про те, що початкова стадія індукованої HFD резистентності до інсуліну не залежить від запалення, тоді як більш хронічний стан інсулінорезистентності при встановленому ожирінні значною мірою опосередкований індукованими макрофагами прозапальними діями. Рання поява інсулінорезистентності під час годування HFD, швидше за все, пов’язана з гострим перевантаженням ліпідів тканин.
Хронічне запалення тканин є важливою причиною резистентності до інсуліну при ожирінні. Ряд досліджень продемонстрував посилене накопичення макрофагів жирової тканини (АТМ) у людей із ожирінням та гризунів (1,2), і ймовірно, що індукований макрофагами прозапальний сигнал є ключовим посередником запалення тканин, спричиненого ожирінням. Також було показано, що конкретна субпопуляція CD11c +, M1-подібних макрофагів становить більшість підвищеного вмісту АТМ, і ці макрофаги секретують різноманітні цитокіни, які спричиняють зниження чутливості до інсуліну як за допомогою паракринного, так і ендокринного механізмів (3–5 ). Ряд додаткових досліджень показав, що генетична делеція компонентів запальних шляхів макрофагів має помітний ефект для захисту від інсулінорезистентності, спричиненої ожирінням, і непереносимості глюкози (6–8).