Запис OMIM - 604396 - ВСТАНОВИТИ ДОМЕН ПРОТЕЙН, БІФУРКОВАНИЙ, 1; SETDB1

Використовуючи 3 типи експериментів, молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) продемонстрували взаємодію між ESET та ERG. Оскільки ESET має еволюційно збережені SET, preSET та postSET домени, причетні до метилювання гістонів, Молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) перевірили здатність ESET метилювати основні гістони. Результати цих досліджень показали, що ESET є специфічною для метилтрансферази гістоном H3 (див. 602810), і що мутації в ESET скасували його активність метилтрансферази. Молекулярне клонування ESET, нової специфічної для гістону H3 метилтрансферази, яка взаємодіє з фактором транскрипції ERG. Онкоген 21: 148-152, 2002 р. [PubMed: 11791185] [Повний текст] "pmid =" 11791185 "> Ян та співавт. (2002) припустили, що фактор транскрипції ERG може брати участь у регуляції транскрипції за допомогою метилювання гістону, опосередкованого ESET.

встановити

mAM сприяє перетворенню ESET диметилу в триметиллізин 9 гістону Н3, що спричиняє репресію транскрипції. Молець. Клітина 12: 475-487, 2003. [PubMed: 14536086] [Повний текст] "pmid =" 14536086 "> Ванг та співавт. (2003) визначили AM (ATF7IP; 613644) як клітинний білок HeLa, ко-який очищався від SETDB1. показали, що рекомбінантний мишачий АМ підвищував активність метилтрансферази рекомбінантного мишачого Setdb1 проти H3 lys9 (H3K9). Активність метилтрансферази рекомбінантного комплексу Am-Setdb1 була порівнянна з активністю ендогенного комплексу AM-SETDB1, очищеного від клітин HeLa. швидкість реакції за рахунок збільшення Vmax і зменшення Km. За відсутності Am переважаючим продуктом Setdb1 був диметильований H3K9, а в присутності Am переважним продуктом Setdb1 був триметильований H3K9. Ці результати підтверджені невеликими інтерферуючими РНК-опосередкованими нокдаун AM у клітинах HEK293 та HeLa. Використання відновленої системи транскрипції хроматину показало, що Am також посилював активність репресії транскрипції Setdb1.

Для провірусного мовчання в ембріональних стовбурових клітинах потрібна гістон-метилтрансфераза ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Примітка: Erratum: лише Nature 513: 128, 2014. [PubMed: 20164836] [Повний текст] "pmid =" 20164836 "> Matsui et al. (2010) показали, що метилтрансфераза H3K9 ESET і асоційований з Круппелем білок-1 (KAP1; 601742) необхідний для триметилювання H3K9 (H3K9me3) та мовчання ендогенних та інтродукованих ретровірусів, особливо в ембріональних стовбурових клітинах мишей. Крім того, тоді як ферментативна активність ESET має вирішальне значення для для зв’язування гетерохроматинового білка-1 (HP1; 604478) та ефективного провірусного мовчання метилтрансферази H4K20 Suv420h1 (610881) та Suv420h2 (613198) необхідні для мовчання. 602769; Dnmt3b, 602900), зв’язування ESET та KAP1 та опосередкований ESET H3K9me3 підтримувались, а ERV (ендогенні ретровіруси) були мінімально знецінені. Провіруальне мовчання в ембріональних стовбурових клітинах вимагає гістонметилтрансферази ESET. Nature 464: 927-931, 2010. Примітка: Erratum: лише Nature 513: 128, 2014. [PubMed: 20164836] [Повний текст] "pmid =" 20164836 "> Matsui et al. (2010) запропонували, щоб метилювання ДНК- незалежний шлях за участю KAP1 та ESET/ESET-опосередкованого H3K9me3 необхідний для провірусного мовчання протягом періоду на початку ембріогенезу, коли метилювання ДНК динамічно перепрограмується.

Гістон-метилтрансфераза SETDB1 періодично посилюється при меланомі і прискорює її початок. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Повний текст] "pmid =" 21430779 "> Цеол та ін. (2011) використовували модель меланоми даніо для тестування генів у періодично ампліфікованій області хромосоми 1 для виявлено здатність співпрацювати з BRAF (V600E) (164757.0001) та прискорювати меланому. Установлено, що SETDB1, фермент, що метилює гістон Н3 (див. 601128) на лізині-9 (H3K9), значно прискорює утворення меланоми у даніо. паралельне секвенування ДНК та експресія генів виявляють виявлені гени, включаючи гени HOX (наприклад, 142950), які транскрипційно не регулюються у відповідь на підвищення рівня SETDB1. Гістон-метилтрансфераза SETDB1 періодично ампліфікується в меланомі та прискорює її початок. Nature 471: 513-517, 2011. [PubMed: 21430779] [Повний текст] "pmid =" 21430779 "> Цеол та ін. (2011) дійшли висновку, що їх дослідження встановили SETDB1 як онкоген у меланомі та підкреслили роль хроматинових факторів в регуляції пухлинного генезу.

Епігенетичне мовчання за допомогою комплексу HUSH опосередковує строкатість позиційного ефекту в клітинах людини. Science 348: 1481-1485, 2015 р. [PubMed: 26022416, зображення] [Повний текст] "pmid =" 26022416 "> Часовнікарова та ін. (2015) використовували нелетальний прямий генетичний скринінг у майже гаплоїдних клітинах KBM7 для пошуку генів необхідний для епігенетичної репресії в клітинах людини. Автори виявили комплекс HUSH (глушитель-концентратор людини), що включає 3 білки, TASOR (FAM208A; 616493), MPP8 (611626) і перифілін (608150). Цей комплекс відсутній у дрозофіли, але Втрата компонентів HUSH призвела до зменшення H3K9me3 як в ендогенних геномних локусах, так і в ретровірусах, інтегрованих у гетерохроматин. Епігенетичне мовчання за допомогою комплексу HUSH опосередковує строкатість позиційного ефекту в клітинах людини. Science 348: 1481-1485, 2015. [PubMed: 26022416, зображення] [Повний текст] "pmid =" 26022416 "> Часовнікарова та ін. (2015) дійшли висновку, що їх результати свідчать про те, що комплекс HUSH рекрутується в геномні локуси, багаті H3K9me3, де для подальшого осадження H3K9me3 необхідний подальший набір метилтрансферази SETDB1 для підтримання транскрипційного мовчання.

Некроптоз стовбурових клітин кишечника через нестабільність геному провокує запалення кишечника. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Повний текст] "pmid =" 32296174 "> Wang et al. (2020) повідомили, що дефіцит SETDB1, гістон-метилтрансферази, який опосередковує триметилювання гістону Н3 в лізині -9, бере участь у патогенезі запального захворювання кишечника (IBD; 266600) .Некроптоз стовбурових клітин кишечника внаслідок нестабільності геному викликає запалення кишечника. Nature 580: 386-39, 2020. [PubMed: 32296174] [Повний текст] "pmid =" 32296174 "> Ванг та ін. (2020) виявили, що рівень SETDB1 знижується у пацієнтів із ВЗК, а миші - зі зниженим SETDB1. у кишкових стовбурових клітинах розвинувся спонтанний термінальний ілеїт та коліт. SETDB1 захищає стабільність геному, а втрата SETDB1 у стовбурових клітинах кишечника вивільняє репресію ендогенних ретровірусів. Надмірна вірусна мімікрія, що генерується мотивованими ендогенними ретровірусами, викликає Z-ДНК-зв'язуючий білок 1 (ZBP1; 606750) -незалежний некроптоз, який безповоротно порушив гомеостаз епітеліального бар'єру та сприяв запаленню кишечника. Нестабільність геному, реактивні ендогенні ретровіруси, підвищення регуляції ZBP1 та некроптоз спостерігалися у пацієнтів із ВЗК. ефект у мишей з дефіцитом SETDB1, що припускає, що спрямованість на некроптоз кишкових стовбурових клітин може представляти підхід для лікування тяжких ВЗК.