Застосування лептину у 2015 р. Що ми дізналися про лептин та ожиріння
Анотація
Мета огляду
Щоб узагальнити попередні та сучасні досягнення щодо терапії лептином, ми описали, як лептин може бути корисним при лептинодефіцитних станах, таких як ліподистрофія, для яких лептин був нещодавно затверджений, і як він може бути корисним у майбутньому для типового ожиріння.
Останні висновки
Відкриття лептину в 1994 році створило основу для розуміння патофізіології та лікування ожиріння. Терапія лептином усуває патологічне ожиріння, пов’язане з вродженою недостатністю лептину, і, здається, ефективно лікує ліподистрофію, що виявилось результатом схвалення лептину для лікування ліподистрофії в США та Японії. З іншого боку, типове ожиріння характеризується гіперлептинемією та стійкістю до лептину. Таким чином, введення лептину виявилось неефективним для самостійного стимулювання втрати ваги, але може бути корисним у поєднанні з іншими методами лікування або для підтримки втрати ваги.
Резюме
Лептин ще не здатний лікувати типове ожиріння, проте він ефективний для усунення ожиріння, спричиненого дефіцитом лептину, та ліподистрофії. Безперервно відкриваються нові механізми та шляхи, що беруть участь у резистентності до лептину, тоді як розробка нових методик та комбінацій препаратів, які можуть покращити ефективність та безпеку лептину, породжують надію на його використання як ефективного лікування типового ожиріння.
Вступ
Лептин - це секретований адипоцитами гормон, відкритий в 1994 р. [1], який циркулює переважно на рівнях, пропорційних кількості жирової тканини, що сигналізує про тривале накопичення енергії, а в другу чергу - на рівнях, модифікованих гострими змінами споживання калорій [2]. В цілому лептин, як видається, загалом регулює енергетичний гомеостаз, зменшуючи споживання енергії та збільшуючи витрати енергії [2]. Рецептори лептину експресуються в організмі, включаючи центральну нервову систему, де лептин діє для регулювання нейроендокринної функції, поведінки харчування та витрат енергії [3]. Як відомо, лептин проникає через гематоенцефалічний бар’єр, де діє головним чином через дугоподібне ядро гіпоталамуса для регулювання енергетичного гомеостазу. Зокрема, він інгібує нейропептид Y (NPY) та пов’язаний з агуті пептид (AgRP), які є орексигенними та збільшують споживання їжі, а також стимулює про-опіомеланокортин (POMC), який, у свою чергу, активує анорексигенні фактори, такі як стимулюючий гормон α-меланоцит (αMSH ), які інгібують споживання їжі [4,5,6]. Лептин виконує ці дії, зв'язуючись з рецептором лептину та димеризуючи його, що, в свою чергу, активує багато внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, які були узагальнені в інших місцях ( Фігура 1 ) [7].
JAK2 фосфорилює три ділянки тирозину на LepR і активує STAT3, який інгібує меланокортин, PI3K, який, у свою чергу, діє на рецептори інсуліну, АКТ та mTOR, а також STAT5, функція якого ще недостатньо чітко визначена. У Tyr985, SOCS3 і SHP2 обидва зворотного зв'язку для інгібування JAK2, а SHP2 активує ERK-шляхи. У Tyr1077 активація STAT5 призводить до змін експресії генів. У Tyr1138 STAT3 змінює експресію гена та активує SOCS3, який подає назад, щоб інгібувати JAK2.
У більш загальному плані лептин відіграє важливу роль у декількох шляхах гіпоталамусу, включаючи шляхи розвитку та репродуктивного функціонування [8,9,10,11]. Заміна лептину у осіб з дефіцитом лептину може успішно відновлювати та регулювати нейроендокринні осі гіпоталамусу, включаючи осі щитовидної залози, гонад, адренокортикотропного гормону (АКТГ) -кортизолу та гормону росту [9,12,13,14,15]. З точки зору більш широкого нервового контролю, лептин також, схоже, відіграє роль у пізнанні цілого мозку, емоціях та пам'яті [16,17,18]. Хоча лептин повинен зменшувати вагу при циркуляції на високому рівні, багато типових випадків ожиріння демонструють стійкість до лептину, що ми лише починаємо розуміти [19]. Таким чином, ми спочатку обговоримо, як лептин впливає на випадки дефіциту лептину, а потім як він може діяти у випадках стійкості до лептину, що часто буває при типовому ожирінні.