Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин забезпечує тривалу повну ремісію та
Анотація
Вступ
Макроглобулінемія (ВМ) Вальденстрема є рідкісним розладом лімфоплазмоцитоїду низького ступеня. Середній вік при постановці діагнозу становить близько 65 років. Захворювання, як правило, має тривалий природний анамнез, багато пацієнтів виживають більше п’яти років після первинного діагнозу. Звичайна терапія, включаючи алкілуючі агенти, антрациклінову поліхіміотерапію (наприклад, режим СНОР), аналоги нуклеозидів та ритуксимаб дають часткові реакції у 50–80% випадків. Повна ремісія зустрічається рідко, і більшість пацієнтів рецидивують після медіани 12–36 місяців
Макроглобулінемія Вальденстрема з низьким ризиком визначається неоптимальною реакцією на лікування та ранніми рецидивами після лікування. Також можна передбачити ці результати на початку діагностики та/або початку лікування. Для цих пацієнтів необхідні нові терапевтичні підходи. Високодозова хіміотерапія, що супроводжується аутологічною трансплантацією стовбурових клітин, є одним із варіантів: вона призводить до частих повних і тривалих ремісій, хоча більшість пацієнтів в кінцевому підсумку рецидивує. 3,4 Алогенна трансплантація стовбурових клітин може поліпшити реакцію пухлини через ефект трансплантата проти пухлини. –11 Ми раніше отримували обнадійливі результати при алогенній трансплантації стовбурових клітин у серії з 10 пацієнтів.4 Тут ми повідомляємо про більш тривале спостереження за цими 10 пацієнтами разом із даними про 15 додаткових випадків.
Дизайн та методи
Дизайн дослідження та визначення
Ми ретроспективно вивчили всіх пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема, яким було проведено алогенну трансплантацію стовбурових клітин і які були записані у французькій базі даних SFGM-TC (Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire). Ми додали одного пацієнта, трансплантованого в відділення кісткового мозку в Гамбурзі. Макроглобулінемія Вальденстрема була діагностована на основі проліферації лімфоплазмацитарних клітин та вироблення моно-клональних IgM, як рекомендував 2 міжнародний семінар з макроглобулінемії Вальденстрема. Для підтвердження діагнозу макроглобулінемії Вальденстрема центрам трансплантації було запропоновано надати детальний гістологічний звіт, діаграму електрофорезу та, за наявності, результати імунофенотипування пухлинних клітин. Також зв’язались із лікарями-направниками для отримання відсутніх даних. Пацієнти та донори дали попередню інформовану згоду на аналіз даних.
Критерії відповіді
Ми використовували критерії відповіді Kimby та співавт. Як повідомлялося раніше, ми також описали пацієнтів з дуже хорошою частковою реакцією, що відповідає пацієнтам, які відповідали всім критеріям повної ремісії, але зі стійкістю моноклонального IgM, що виявляється, менше 5 г/л., як описано раніше.4
Статистичний аналіз
Проаналізовано наступні кінцеві точки: реакція після трансплантації, загальна виживаність, виживання без прогресування захворювання, смертність від трансплантації, прогресування та гостра або хронічна хвороба трансплантат проти господаря. Криві загальної виживаності та виживання без прогресування були отримані з підрахунків Каплана-Мейєра, як і сукупні показники частоти прогресування, смертність, пов’язана з трансплантацією, та гостра або хронічна хвороба трансплантат проти господаря. Одновимірний аналіз використовував тести log-rank для якісних змінних та одновимірні моделі Кокса для неперервних змінних. Оскільки жодної змінної не виявлено значущою при однофакторному аналізі, багатоваріантна регресія не проводилась. Для всіх обчислень використовувався статистичний пакет SAS 8.2.
Результати
Характеристика пацієнтів
Ми проаналізували 25 пацієнтів (11 жінок, 14 чоловіків), трансплантованих у 14 центрах з 1995 по 2007 рік. Дванадцять пацієнтів отримували схеми мієлоаблативного кондиціонування, тоді як 13 пацієнтів отримували схеми кондиціонування зі зниженою інтенсивністю.
Характеристики пацієнтів наведені в таблиці 1. На момент трансплантації стовбурових клітин середній вік становив 48 років (діапазон 24–64): 45 років (діапазон 24–57) у підгрупі мієлоаблативного кондиціонування та 53 роки (діапазон 39–64 ) у підгрупі кондиціонування зниженої інтенсивності. Більшість пацієнтів вже отримували серйозне лікування до трансплантації стовбурових клітин із медіаною 3 лінії терапії (діапазон 1–6), і 80% пацієнтів отримували аналоги пурину. На момент трансплантації стовбурових клітин 11 пацієнтів (44%) мали рефрактерну макроглобулінемію Вальденстрема (4 стабільних захворювання та 7 прогресуючих захворювань), а 14 пацієнтів (56%) мали хемочутливу хворобу (13 часткових відповідей та одна дуже хороша часткова відповідь). Один пацієнт мав трансформацію макроглобулінемії Вальдена-Стром у велику В-клітинну лімфому.
Методи трансплантації та характеристики донорів
Всі 12 пацієнтів, трансплантованих після мієлоаблативного режиму кондиціонування, отримали загальне опромінення тіла, пов'язане з високими дозами циклофосфаміду в 11 випадках. Профілактика хвороби трансплантат проти господаря складалася з циклоспорину та короткого курсу метотрексату.
Режими кондиціонування зі зниженою інтенсивністю включали 7 пацієнтів із загальним опроміненням тіла в 2 Гр плюс флударабін із профілактикою хвороби трансплантат проти господаря, що поєднувала циклоспорин та мофетил мікофенолат. Для одного з цих 7 пацієнтів, якому було трансплантовано неспоріднену пуповинну кров, до попередньої схеми кондиціонування додали високі дози циклофосфаміду. У 4 пацієнтів режимом кондиціонування із зниженою інтенсивністю був флударабін плюс циклофосфамід з профілактикою хвороби трансплантат проти господаря, яка асоціювала циклоспорин та короткочасний метотрексат. У 2 випадках, що залишились, режим кондиціонування складався з високих доз мелфалану та флударабіну у одного пацієнта та бусульфану, флударабіну та антитимоглобуліну у другого. Лише 2 пацієнти отримували антитимоглобулін як частину свого режиму кондиціонування.