Антиандроген - огляд тем ScienceDirect

Пов’язані терміни:

Флутамід
Тестостерон
Ципротерон ацетат
Гормони
Ферменти
Метаболіти
Токсичність
Мутація
Лютеїнізуючий гормон
Рецептори андрогену

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Розмноження самців

Механізми дії антиандрогенів на AGD чоловічої статі

Термін антиандроген та AGD тісно переплетені. Термін "антиандроген" використовується для опису класу сполук, які протидіють дії стероїдних андрогенних гормонів. Фармакологічне застосування антиандрогенів розпочалося в 1960-х роках, коли ці сполуки вперше були призначені для лікування андроген-залежних станів. Лише в 1990-х роках цей термін був використаний для характеристики антропогенної сполуки в навколишньому середовищі з ендокринною дією. У тому ж десятилітті дослідження, проведені на щурах, показали, що AGD чутливий до антиандрогенів, що відображає дію андрогенів протягом життя плода (Gray et al., 1999). Це дослідження супроводжувалось відкриттям, що AGD відображає вплив андрогену на плід лише в межах конкретного «вікна програмування маскулінізації» (Welsh et al., 2008).

Принципи

34.2.2.2 Фунгіциди дикарбоксиміду (вінклозолін та процимідон)

У дослідженнях, проведених після спостереження за пухлинами клітин Лейдіга у відкритих щурів, також було показано, що процимідон, споріднений дикарбоксимідний фунгіцид, зв'язується з андрогенними рецепторами щурів та мишей у дослідженні, викликаному спостереженням гіпер-гонадотропізму через 2 тижні дієтичного впливу (Хосокава та ін., 1993). Рівні ЛГ в гіпофізі були збільшені через 2 тижні впливу 700 рт./Млн. У щурів та 5000 м.д. у мишей. Менші, незначні підвищення рівня тестостерону та ЛГ у сироватці крові спостерігались у обох видів при більш високих концентраціях експозиції. Аналіз Скатчарда на зв'язування андроген-рецепторів простати щурів та мишей показав, що процимідон мав менше 0,07% спорідненості до зв'язування дигідротестостерону. Ця спорідненість була подібною до сполуки флутаміду і є достатньою для отримання того самого спектра фенотипів, що спостерігається у потомства чоловіків, опромінених вінклозоліном, та для інгібування індукованої дигідротестостероном транскрипційної активності в клітинах CV-1, котрансфікованих людським андрогенним рецептором та геном-репортером люциферази. (Грей та ін., 1999b; Остбі та ін., 1999). In vivo, здається, процимідон має приблизно половину потенції вінклозоліну.

Нейроендокринологія

Дуже обмежена блокада загальних андрогенів, що досягається лише за допомогою антиандрогену

Оскільки антиандроген, що застосовується окремо, може, як і кастрація, виявляти легко виявляються ефекти на сироватковий ПСА, а також клінічно, внаслідок особливо високої чутливості раку передміхурової залози до андрогенної депривації, важливо пам’ятати, що в кращому випадку введення -андроген сам по собі може лише частково блокувати андрогени, залишаючи таким чином важливу кількість ДГТ вільним для стимуляції росту та метастазування раку передміхурової залози та простати.

Насправді, дані, отримані в ході досліджень III фази, показали, що монотерапія бікалутамідом у дозі 150 мг щодня забезпечує результат виживання, подібний, а іноді і гірший, ніж той, що спостерігається лише при кастрації у пацієнтів з місцево-поширеною (без метастазів) хворобою (Iversen et al., 2001; Iversen et al., 2000; Tyrrell et al., 1998; Wirth et al., 2004). З іншого боку, доза бікалутаміду у дозі 50 мг, як виявилося, явно поступається кастрації (Бейлз та Ходак, 1996). На жаль, добова доза бікалутаміду в дозі 50 мг, яка застосовується окремо, є схваленою дозою в США, Канаді та більшості інших країн. В Японії затверджена доза становить 80 мг.

Оскільки, як зазначалося вище, 40-50% андрогенів залишається в передміхуровій залозі після кастрації (рис. 4 С), очевидні два висновки. По-перше, при застосуванні у поєднанні з медичною або хірургічною кастрацією слід застосовувати бікалутамід у дозі 150 мг, щоб ефективно блокувати дію 40–50% андрогенів, що залишилися в простаті після кастрації. З іншого боку, монотерапія добовою дозою 150 мг бікалутаміду залишає, як і кастрація, близько 40-50% андрогенів, вільних продовжувати стимулювати АР, вказуючи тим самим на необхідність одночасної блокування секреції тестикулярних андрогенів агоністом GnRH або орхіектомія. Відповідно, хоча використання нестероїдного антиандрогену само по собі забезпечує певні переваги з точки зору вторинних ефектів, особливо втрати лібідо та статевої дисфункції порівняно з кастрацією, сам антиандроген є лише частковою терапією раку простати з високим ризик негативних наслідків для виживання.

Доречно зауважити, що протягом 7 років у пацієнтів з локалізованим або локально запущеним раком передміхурової залози, які отримували АКБ з агоністом GnRH та 250 мг флутаміду 3 рази на день (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger та Candas), не спостерігалося прогресування PSA, 1999). Такі результати суттєво відрізняються від даних, отриманих після монотерапії бікалутамідом у дозі 150 мг на добу (Wirth та ін., 2004), де клінічний прогрес вже спостерігався у 8,5% пацієнтів на 5,3 року спостереження, тоді як 14,0% мали прогресував у групі плацебо (p Labrie et al., 2002; Labrie et al., 1999).