Aop 144 - AOP-Wiki
Це застаріле зображення цього AOP. Подивіться поточну версію тут:
Назва AOP
Автори
° F3 Відділ хімічної безпеки та альтернативних методів, що включає EURL ECVAM
Директорат F - Охорона здоров'я, споживачі та довідкові матеріали
Спільний дослідницький центр, Європейська комісія
- L’Oreal Research & Innovation, Франція
Статус
Будь ласка, перейдіть за посиланням на сторінку знімків, щоб переглянути та створити знімки цього AOP.
У стадії розробки: Не поширюйте та не цитуйте.
Цю сторінку AOP востаннє було змінено 12/11/2016.
Клацніть тут, щоб показати/приховати дати перегляду відповідних сторінок
Анотація
Відомо, що гепатотоксичність є важливою кінцевою точкою регуляторних проблем; особливо у розробці ліків, це була одна з найчастіших причин складання звітів про безпеку фармаконагляду та виведення ліків з ринку. Запалення печінки може бути як самою відповідною кінцевою точкою, так і виникати під час розвитку фіброзу печінки, наприклад, при повторному впливі. Сучасна AOP пов'язує порушення лізосом із запаленням печінки. Лізосомні пошкодження можуть бути спричинені декількома ініціаторами: приклади - миючий засіб O-метил-серину додециламіду гідрохлорид (MSDH), альфа-токоферил сукцинат, нафтазарин [1] [2], 3-амінопропанал [2], антималярійний засіб артесунат (ART) ) [3], а також наноматеріали (НМ) [4]. Лізосомний розрив НМ був описаний як одна з основних причин їх потенціалу викликати пошкодження клітин, що згодом пов'язано зі збільшенням активних форм кисню (АФК), пошкодженням мітохондрій та індукцією запального каскаду. Тому запалення печінки є місцевим результатом після транслокації НМ у печінку. Поглинання та руйнування лізосоми не є класичним МІЕ, оскільки не задіяні "молекулярні", а швидше механічні процеси. Однак це початкова подія для описаного AOP.
Фон (необов’язково)
Запалення печінки супроводжує більшість гострих та хронічних розладів печінки, оскільки може стимулювати розвиток фіброзних або циротичних реакцій, якщо воно залишається невирішеним (Brenner et al., 2013). Збільшується використання та можливі сфери застосування НМ, наприклад, у харчових продуктах, харчових продуктах чи косметиці. Отже, повинна бути забезпечена безпека НМ, які систематично потрапляють в організм. Через швидко зростаючу кількість нещодавно розроблених НМ неможливо буде в майбутньому перевірити їх токсичність у кожному конкретному випадку, як це часто роблять сьогодні. Деякі з основних факторів, що сприяють регулярному (нано) впливу частинок, - це погано розчинні частинки оксиду металу, такі як TiO2 або аморфний SiO2, які зазвичай використовуються в косметиці, фармацевтичних продуктах або продуктах харчування [5] [6] .
Відомо, що печінка є одним з основних органів-мішеней для проковтування НМ, але вдихаються частинки також можуть потрапляти в печінку після очищення від легенів [7] [8] [9]. Експерименти in vivo на ін’єкціях або ін’єкціях (внутрішньочеревно або внутрішньовенно) TiO2 свідчать про широкий спектр несприятливих наслідків для печінки: збільшення загальних маркерів сироватки для пошкодження печінки, таких як аланін-амінотрансфераза або аспартат-амінотрансфераза [10] [11], збільшення запальні маркери, такі як прозапальні цитокіни та/або інфільтрація запальних клітин [8] [12] [13], збільшення маркерів для окисного стресу [14] [15], апоптозу, некрозу, а також фіброзу [16] [17] ]. Також повідомляється про пошкодження печінки та запалення інших частинок оксиду металу, таких як SiO2 [18] [19], за допомогою різних шляхів застосування, таких як внутрішньочеревна ін'єкція або пероральне введення. Пероральне введення НМ, як видається, спричиняє загальні більш м’які побічні ефекти, ніж системне введення, швидше за все, через типово обмежене всмоктування НМ у шлунково-кишковому тракті. Таким чином, важливо мати на увазі, що шлях впливу, але також розмір НМ, відіграє важливу роль, чи досягають вони печінки, і якою мірою вони накопичені [20]. .
Недавні дослідження підтвердили важливість поглинання лізосомного НМ щодо механізму токсичності, викликаного НМ. Як тільки NM поглинається клітиною, його транспорт у кисле середовище лізосоми може підвищити розчинність NM, або матеріал залишається у вихідній нано формі. Обидві ситуації можуть спричинити токсичність, спричиняючи набряк лізосом, з подальшим пошкодженням лізосом та вивільненням проапоптотичних білків, що спричиняє запалення [21] [22] [23]. Відомо, що частинки з низькою розчинністю та токсичністю, такі як TiO2, можуть викликати запалення пропорційно своїй питомій площі поверхні [24] [25] та, як нещодавно описано, їх дзета-потенціалу [23], що описує електричний потенціал між поверхнею ЯМ (або пов'язаних з ним груп) та суспензійним середовищем. Порушення лізосоми може викликати каскад запалення в органі-мішені. Запальна реакція, спричинена частинками, пов’язана з пошкодженням тканин, ремоделюванням та мутагенезом і називається вторинною токсичністю частинок після вичерпання можливостей відновлення пошкоджень антиоксидантів та ДНК [26] [27] [28] .
Але не тільки NM викликають пошкодження лізосом: хімічні речовини та білки, такі як певні ксенобіотики, LLOMe (L-Leucyl-L-лейцин-метиловий ефір) або глутамат - відомі індуктори розриву лізосом, а реактивні види кисню (АФК), такі як H2O2, можуть посилити цей ефект. [29]. Кількість лізосомних ферментів, що виділяються в цитозоль, регулює шлях загибелі клітин, який ініціюється пошкодженням лізосом: він відіграє важливу роль в індукції апоптозу, тоді як масивний розрив лізосом призводить до некрозу [30]. Відомо, що лізосоми викликають опосередкований мітохондріями апоптоз шляхом вивільнення катепсинів у цитозоль [29]. Однак у той же час самі лізосоми є джерелом АФК, що може призвести до пошкодження мембрани мітохондрій [21] [31]. Чжу та його колеги виявили, що TiO2 індукував загибель клітин незалежно від Bak/Bax, проте діючи через лізосоми [32], підтверджуючи важливість врахування шляху, що включає АФК, в той час як мітохондрії виявились необхідними для клітин смерть, започаткована дезобілізацією лізосом [33] .
Загалом, зв’язок між пошкодженням лізосом та мітохондрій із запаленням, а точніше із запаленням печінки, добре відомий, незалежно від того, чи викликаний хімікатами, білками або НМ (оглянуто в [34] [35]), і він безпосередньо пов’язаний з багатьма іншими несприятливими такі наслідки, як фіброз. Тому через його високу важливість він широко описаний у поточному АОП.
Короткий зміст AOP
Будь ласка, перейдіть за посиланням на сторінку віджета, щоб редагувати цей розділ.
Якщо ви вручну введете текст у цей розділ, він буде автоматично змінений або видалений у наступних редагуваннях за допомогою віджетів.
Молекулярна ініціативна подія
| Лізосома, порушення | Сильна |
Ключові події
Несприятливий результат
Зв'язок між ключовими подіями та несприятливим результатом
| Окислювальний стрес, посилення | Безпосередньо веде до | Мітохондріальна дисфункція, не застосовується | Сильна | Слабкий |
| Мітохондріальна дисфункція, не застосовується | Безпосередньо веде до | Травма/смерть клітини, не застосовується | Сильна | Слабкий |
| Травма/смерть клітини, не застосовується | Безпосередньо веде до | Цитокін, вивільнення | Сильна | Слабкий |
| Лізосома, порушення | Безпосередньо веде до | Окислювальний стрес, посилення | Помірний | Слабкий |
| Лізосома, порушення | Безпосередньо веде до | Мітохондріальна дисфункція, не застосовується | Сильна | Слабкий |
| Цитокін, вивільнення | Безпосередньо веде до | Запальні клітини, інфільтрація | Сильна | Помірний |
| Запальні клітини, інфільтрація | Безпосередньо веде до | Печінка, запалення | Сильна |