Ароматаза, рак молочної залози та ожиріння - складна взаємодія
Анотація
Ожиріння асоціюється з аномально високою експресією ферменту ароматази в молочній залозі, збільшенням місцевого вироблення естрогену та схильністю до гіперплазії молочної залози та раку. Підвищене ожиріння у жінок у постменопаузі може спричинити сигнальні шляхи, що індукують експресію ароматази. У жирових фібробластах молочної залози підвищена продукція TNF може індукувати дистальний промотор ароматази, тоді як посилена локальна продукція PGE2 може викликати проксимальну промоторну область. Тут ми розглядаємо механізми, які контролюють експресію гена ароматази в жировій тканині молочної залози, і паракринні взаємодії між злоякісними клітинами епітелію молочної залози та оточуючими жировими фібробластами. Систематична характеристика цих сигнальних шляхів полегшить ідентифікацію потенційних цілей лікарського засобу для вибіркового зменшення експресії ароматази та надмірного вироблення естрогену з терапевтичною перевагою.
Взаємозв’язок ожиріння та естрогену
У грудній клітці доброякісні або злоякісні епітеліальні клітини контактують з вистиланими клітинами ендотелію капілярами, недиференційованими жировими фібробластами, які також відомі як преадипоцити, та наповненими ліпідами зрілими адипоцитами [17]. Ароматаза, яка є членом надродини цитохрому Р450, є ферментом, відповідальним за ключові етапи синтезу естрогенів [9]. Ароматаза експресується в декількох тканинах, включаючи недиференційовані жирові фібробласти та пухлини молочної залози, але не експресується у зрілих адипоцитах [9,18]. Значно збільшена маса жирової тканини молочної залози у жінок з ожирінням може локально збільшити вироблення естрогену в грудях просто через більшу кількість фібробластів, що експресують аромат-тазу [9]. На додаток до цього ефекту маси, експресія ароматази на одиницю жирової тканини або клітини може також збільшуватися із збільшенням ваги.
Естроген, продукт ферменту ароматази в жировій тканині, давно підозрювали як гормон, відповідальний за збільшення ризику раку молочної залози у жінок із ожирінням у постменопаузі. Насправді, найефективнішим гормональним лікуванням раку молочної залози в постменопаузі було використання інгібіторів арома-тази, які блокують активність ароматази в молочній залозі та на периферії, тим самим зменшуючи кількість місцевого вироблення естрогену - що, в свою чергу, допомагає придушити рецидив захворювання. тканини пухлини молочної залози [19]. Ключовим та невирішеним питанням був відносний внесок жирової тканини молочної залози порівняно з підшкірною жировою клітковиною в інших ділянках тіла в утворення естрогену, який сприяє збільшенню ризику та росту раку молочної залози. Епідеміологічні дослідження показали, що незначно підвищений рівень естрогену у венозній крові може пояснювати частину зв'язку між ожирінням та частотою раку молочної залози [20]. Однак нещодавно проведене рандомізоване дослідження "Жіноче здоров'я", яке продемонструвало можливе зниження ризику раку молочної залози у жінок в постменопаузі, яким вводили естроген-замінюючий гормон, поставило під сумнів роль м'яко підвищеного рівня циркулюючого естрогену у ризику раку молочної залози [15,16].
Механізми надмірної експресії ароматази при естроген-реагуючому раку молочної залози
Окремий ген кодує ароматазу, ключовий фермент для біосинтезу естрогену, пригнічення якого ефективно виключає вироблення естрогену. Сьогодні інгібітори ароматази є найефективнішими ендокринними методами лікування раку молочної залози, що реагує на естро-ксген [28]. Кілька випадкових рандомізованих клінічних досліджень, опублікованих з 2000 р., Продемонстрували перевагу інгібіторів ароматази над антагоністом естрадіолу тамоксифеном у лікуванні раку молочної залози [19,29–35]. Таким чином, пригнічення утворення естрогену терапевтично ефективніше, ніж блокування його дії. Яєчники, яєчка, жирова тканина, шкіра, гіпоталамус і плацента - все це виражає ароматазу, фізіологічно [36]. На відміну від цього, жирова тканина молочної залози, що має пухлину, надмірно експресує ароматазу, що призводить до місцевого перевиробництва естрогену, який надає паракринну та внутрішньокринну пухлинні ефекти [36]. Хоча подібні промоторні ділянки ароматази можуть активуватися в нормальних та патологічних тканинах, клітинні та транскрипційні регуляторні механізми надзвичайно різноманітні та специфічні для клітин [9,37]. Це призвело до детального дослідження механізмів, що зумовлюють надмірну експресію ароматази в кожній тканині, намагаючись визначити конкретні молекулярні мішені для розробки нових терапевтичних засобів [9,38].
В якості альтернативи використовуються промотори, розподілені в межах 93 кб регуляторної області вище від загальної кодуючої області, по-різному контролюють експресію ароматази в гонадах, жировій тканині, кістках, мозку, шкірі, печінці плода та плаценті [39]. На даний момент у людини знайдено десять альтернативних промоторів, включаючи I.1, I.2 в плаценті, I.4 в жировій тканині та шкірі, I.5 в тканинах плода, якщо в мозку, I.7 в ендотеліальних клітинах, I.6 у кістці, I.3 у жировій тканині та PII у статевих залозах (рис. 1) [9]. Певний набір факторів транскрипції регулює кожен промотор в залежності від сигнального шляху та тканини.
Структура гена CYP19A1. Ген людини CYP19A1 (ароматаза) транскрибується у напрямку від теломери до центромери хромосоми 15 і містить приблизно 10 альтернативно використовуваних природних промоторів, які регулюють його експресію частково тканинно специфічно. Активація кожного промотору транскрибується на видах мРНК, що містить певну 5'-нетранслируемую область (5'-UTR), яка служить сигнатурою цього конкретного промотору. П'ять інших генів (TLN2, CGNL1, MAPK6, TMOD3 та DMXL2), згруповані в тандемі, лежать поруч з ароматазою в її теломерному аспекті. Гетерозиготні інверсії або делеції змінюють напрямок промоторів цих генів та їх 5′-UTR і переміщують їх вище за течією гена ароматази. Потім ці криптичні промотори неадекватно надмірно експресують ароматазу в багатьох тканинах людини і викликають надлишок естрогену. Найбільш поширеним проявом є жіноче розростання тканини молочної залози у хлопчиків (передпубертатна гінекомастія) (див. [40] для більш детальної інформації).