Багато обличчя ожиріння та його вплив на ризик раку молочної залози
Таня Агурс-Коллінз
1 Відділ боротьби з раком та популяційних наук, Національний інститут раку, Роквілл, штат Медіка, США
Шарон А. Росс
2 Відділ профілактики раку, Національний інститут раку, Роквілл, штат Медіка, США
Барбара К. Данн
2 Відділ профілактики раку, Національний інститут раку, Роквілл, штат Медіка, США
Анотація
Вступ
Ожиріння, стан підвищеного ожиріння, класифікується відповідно до індексу маси тіла (ІМТ) як такий, що має ІМТ> 30 кг/м 2 (1, 2), і в даний час вважається хронічним захворюванням (3). Збільшення ваги, а також пов'язані з цим метаболічні порушення, що характеризує ожиріння, є наслідком порушення енергетичного балансу, що спричинює стрес тканин та дисфункцію (4, 5). Серйозні наслідки цих фізіологічних наслідків ожиріння в останні роки переросли в серйозні проблеми зі здоров'ям. Ожиріння дедалі більше стає всесвітньою епідемією, і з 1975 року рівень ожиріння майже втричі збільшується (3). У 2015 р. Поширеність ожиріння у всьому світі серед дорослих досягла 12%, з вищими показниками серед жінок (2, 6).
Епідеміологія ожиріння та ризик раку молочної залози за стадією життя та расою
Дослідження раку молочної залози в Кароліні, яке міститься в рамках консорціуму AMBER, продемонструвало підвищену частоту розвитку ТНБК у жінок в період менопаузи. Зв'язок із ожирінням пропонується спостереженням, що у жінок із високим порівняно з низьким коефіцієнтом WHR був значно вищий ризик розвитку базального типу TNBC. Цей підвищений ризик розвитку TNBC у поєднанні з ожирінням стосується як чорношкірих жінок до, так і після менопаузи (29), хоча ризик найвищий у жінок у пременопаузі (22, 29).
Підсумовуючи, взаємозв'язок між ожирінням та ризиком раку молочної залози є складним і варіюється залежно від кількох факторів. Підвищений ризик раку молочної залози у жінок в постменопаузі особливо помітний серед тих, хто страждає ожирінням (2), як продемонстрували великі дослідження з використанням різних схем досліджень (20, 21, 24).
З одного боку, ожиріння на ранніх стадіях захищає від раку молочної залози в менопаузі, тоді як наукова література забезпечує чіткі та послідовні докази, що пов'язують високе ожиріння у дорослих як фактор ризику з раком молочної залози в постменопаузі. Хоча частота загального раку молочної залози нижча серед чорношкірих жінок порівняно з білими жінками, темношкірі жінки мають більшу частоту пухлин ER- та TNBC, і їх пухлини, як правило, вищі, ніж пухлини, у жінок з інших расових та етнічних груп ( 30). Збільшення частоти цих пухлин може частково пояснюватися вищим рівнем ожиріння живота у чорношкірих популяцій.
Ожиріння, соціально-економічний статус та ризик раку молочної залози
Профілактика ожиріння та ризик раку молочної залози
Інтервенційні дослідження, спрямовані на зменшення частоти ожиріння, можуть забезпечити можливості для зменшення ризику раку молочної залози, зокрема раку молочної залози після менопаузи. Збільшення рівня ожиріння пов'язане зі змінами в їжі та побудованому середовищі, що сприяє збільшенню споживання енергетично щільної їжі та зменшенню фізичної активності. Ці зміни призводять до позитивного енергетичного балансу - стану, при якому споживання енергії перевищує витрати енергії, - що з часом може призвести до ожиріння. Кілька досліджень показали, що зменшення споживання калорій та збільшення фізичної активності можуть бути захисними проти раку молочної залози як до, так і після менопаузи (38, 39). Таким чином, націлювання на такі фактори ризику ожиріння, як дієта та фізична активність, є однією зі стратегій зменшення ризику раку молочної залози та покращення виживання.
Складна взаємодія дієти та фізичної активності, а також роль жирової тканини створюють труднощі для нашого розуміння механізмів ожиріння, що призводить до збільшення ризику раку молочної залози. Крім того, ожиріння переплітається із соціальними деприваціями, екологічними умовами, генетикою, гормонами та епігенетичними факторами, що може впливати на ризик раку молочної залози та агресивність фенотипів раку молочної залози. У цьому огляді ми обговорюємо ожиріння та біологічні механізми, пов'язані з дієтою, з метою виявлення молекулярних та поведінкових цілей, які можуть допомогти дослідженню нових заходів щодо зменшення рівня захворюваності та смертності від раку молочної залози. Основна увага в цьому огляді зосереджена на взаємозв'язку між ожирінням та ризиком раку молочної залози в постменопаузі. Хоча це важлива тема, взаємодія між ожирінням та виживанням раку молочної залози тут не розглядається.
Механістична основа ожиріння та його вплив на ризик раку молочної залози
Жирова тканина як ендокринний орган, що регулює метаболізм та імунні реакції
Збільшення жирової тканини, що характеризує стан ожиріння, є не просто пасивним резервуаром для зберігання ліпідів та енергії, як колись думали. Жирова тканина є біологічно активною і в даний час вважається «ендокринним органом», враховуючи безліч факторів, які вона виробляє і впливають на системний енергетичний обмін, нейроендокринну функцію та імунні реакції (40). Ці області жирової функції можна широко класифікувати як білкові продукти, що впливають на метаболізм віддалених клітин/тканин та ферменти, які беруть участь у метаболізмі стероїдних гормонів.
Дисрегуляція метаболізму при ожирінні
При ожирінні спостерігаються множинні метаболічні зміни, включаючи зміни ліпідів, гіперглікемію та непереносимість глюкози, а також резистентність до інсуліну/гіперінсулінемія (1, 5, 41–43). Також спостерігається дисрегульована секреція білків, похідних адипоцитів (адипокінів), які діють як місцево, так і системно. Ці зміни секретованих гормонів та інших факторів включають підвищення лептину, зниження адипонектину та резистину, зв’язуючий ретинол білок-4 (RBP4), фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), інтерлейкін-1β (Il-1β) та IL-6 (5, 40, 44, 45). Лептин був предметом багатьох ранніх робіт з ожиріння. Хоча основна функція білка лептин, як правило, розглядається як сприяння худорлявості, подаючи сигнал ЦНС про зменшення споживання їжі та збільшення витрат енергії для обмеження ожиріння, загальна роль лептину набагато складніша і на сьогоднішній день залишається дещо невловимою (46). З точки зору онкології, високий рівень лептину, здається, корелює з підвищеним ризиком деяких видів раку, включаючи рак молочної залози (1).
Імунна функція жирової тканини
Ендокринна функція жирової тканини при ожирінні збільшує ризик раку молочної залози
Імунна система: роль у ризику раку молочної залози
Стероїдні гормони: роль у ризику раку молочної залози
Молекулярні механізми, що сприяють ожирінню та раку молочної залози: генетика, епігенетика та мікробіоміка
На молекулярному, механістичному рівні генетика, епігенетика та мікробіоміка, ймовірно, беруть участь у сприйнятливості до збільшення ваги та ожиріння (66). Ці молекулярні фактори можуть також взаємодіяти, створюючи фенотипи ожиріння. Крім того, взаємодія між цими молекулярними факторами та поведінкою та факторами навколишнього середовища, ймовірно, додає етіологічної складності та біологічних змін, що спостерігаються при збільшенні ваги та стані ожиріння. Більш того, порушення регуляції цих молекулярних механізмів може пояснити не тільки зв'язок між ожирінням та раком молочної залози, але також супутні захворювання, пов'язані з ожирінням.
Генетика
Епігенетика
Метилювання ДНК
Ожиріння, епігенетика, рак молочної залози
Метилювання ДНК пропонується як механізм, який може пояснити міжособистісну мінливість з точки зору реакції втрати ваги, а також метаболічної реакції на втрату ваги (95). У зв'язку з цим існує інтерес до вивчення того, чи може втрата ваги змінити ненормальні зміни метилювання ДНК, що спостерігаються при ожирінні, і тим самим зменшити супутні захворювання. Россі та ін. виявили декілька гіперметильованих генних промоторів у мишей, які страждали ожирінням, порівняно з більш стрункими контролями (96). Цікаво, що багато з цих генів продемонстрували проміжне метилювання у мишей, що страждали ожирінням, що припускає, що деякі епігенетичні зміни, пов’язані з ожирінням, можуть бути стійкими до перепрограмування після схуднення. Ці автори також виявили, що втрата ваги у мишей, які раніше страждали ожирінням, не зменшила експресію прозапального гена цитокінів, а також базально-подібну навантаження на пухлину молочної залози (96). Автори згадують, що втрата ваги у поєднанні з епігенетичними або протизапальними втручаннями може знадобитися для порушення зв’язку ожиріння – рак молочної залози. Крім того, дослідження метилювання ДНК у поєднанні з генетичними варіантами, мікробіотою кишечника та іншими молекулярними механізмами може бути корисним для розуміння взаємозв'язку між ожирінням, втратою ваги та раком молочної залози.