Білок PDZ - огляд тем ScienceDirect

Білки PDZ - це білки, які взаємодіють з різними мембранними та цитозольними білками, модулюють діяльність їх зв'язуючих партнерів, асоціюють партнерів з цитоскелетними білковими комплексами поблизу мембрани та набирають сигнальні білки (Kim & Sheng, 2004).

Пов’язані терміни:

  • Фермент
  • Білок
  • Мутація
  • Клітинна мембрана
  • Послідовність карбоксильних терміналів
  • Домен PDZ
  • Ліганд
  • Фосфорилювання

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Фармакологія рецепторів, зчеплених з G білками

Гільєрмо Ромеро,. Пітер А. Фрідман, у Досягненнях фармакології, 2011

Анотація

Хлоридні рухи по клітинних мембранах

Пейїнг Фонг, Майкл А. Грей, у Досягненні молекулярної та клітинної біології, 2006

1 Номенклатура

Білки PDZ характеризуються наявністю принаймні одного виразного структурного мотиву, домену PDZ. Області домену PDZ складаються приблизно з 80–90 амінокислот. Структурні дослідження показують, що ці амінокислоти організовані у вигляді шести антипаралельних β-ланцюгів та двох α-спіралей, які утворюють каналку, що зв’язує ліганд. В даний час улюблена номенклатура PDZ випливає з того факту, що спочатку ці мотиви були розпізнані в білках постсинаптичної щільності мозку щурів (PSD-95; Cho et al., 1992), перегородкові з'єднання, що пов'язують епітелій дрозофіли (Discs Large protein, the product гена супресора пухлини dlg) (Woods and Bryant, 1991) та TJs епітелію ссавців (ZO ‐ 1) (Itoh et al., 1993; Willott et al., 1993). Однак домени PDZ також згадувались як домени DHR (для великої гомологічної області дисків) та GLGF (після збереженого мотиву послідовності амінокислот) у ранній літературі.

Чо та співавт. (1992) вперше визнав структурну гомологію, яка існує між PSD-95 та раніше ідентифікованим білком Discs Large. Цікаво, що обидва мають не тільки три домени PDZ на відповідних N-кінцях, але вони також мають схожу загальну доменну структуру: домени PDZ супроводжуються доменом src homology 3 (SH3), а також гуанілат-кіназою (GK) домен. Незабаром після цього з’ясування первинної структури епітеліального білка TJ, ZO ‐ 1, також виявило той самий загальний план тіла. Важливо мати на увазі, що хоча ці три визначальні члени білків домену PDZ також складають клас мембранно-асоційованих гуанілат-кіназ (MAGUK), не всі білки PDZ є MAGUK. Як буде обговорено, різноманітні білки містять домени PDZ. Завдяки своєму зв’язуванню зі специфічними С-кінцевими пептидними послідовностями, внутрішньо локалізованими послідовностями та навіть з PDZ-регіонами всередині лігандів, домени PDZ в кінцевому підсумку забезпечують різноманітний спектр вузькоспеціалізованих функцій.

Том 1

Поляризована експресія білків PDZ в епітеліальних клітинах

Ряд білків PDZ переважно експресується в поляризованих мембранних доменах або в критичних сортувальних відділеннях (рис. 14.2), де вони виконують операції утримання/сортування та організовують локальні сигнальні комплекси в поляризованих локалізаціях. 34 Приклади PDZ-білків, які переважно мешкають на базолатеральній мембрані певного кишкового та ниркового епітелію, включають синтрофін 35 (див. "Білково-асоційований дистрофіновий комплекс" нижче), Lin-7 36,37 (див., ”Внизу), ErbB взаємодіючий білок, ERBIN, 38 та деякі члени сімейства гуанілаткіназ, пов’язаних з мембраною, білків PDZ, такі як CASK, 39 PSD-93, 40 та SAP97 (він же Дисковий великий гомолог 1 41). Інші білки PDZ, включаючи фактори регулятора водневого обміну натрію (див. “NHERF”, нижче), Shank2E, 42 та PSD-95, 40, в основному експресуються на апікальній мембрані або поблизу неї. Деякі білки PDZ, такі як zonula occludens, PALS1 (Stardust) та PATJ (Disc lost), 43 відіграють важливу роль у генерації та підтримці щільного з'єднання. 44 Інші, такі як CAL, який головним чином знаходиться в Golgi 45 або SNX27, 46 та синтенін, 47,48, що знаходяться в ендосомах, перебувають у біосинтетичних або ендоцитотичних сортувальних відділеннях.

огляд

Малюнок 14.2. Основні білки PDZ в епітеліальних клітинах.

PDZ-домен, що містить білки, диференційовано локалізується до меж кисті епітеліальних клітин, субапікальних доменів, ендосом, щільних з’єднань та базолатеральних мембран.

Мотив, що зв’язує PDZ, може служити поляризованим сортуванням 49 або сигналом утримання. 50 Один із перших прикладів з’явився в результаті досліджень з транспортерами ГАМК або ГАТ 51; видалення PDZ-зв'язуючого мотиву з апікальної ізоформи GAT-3 призвело до випадкового локалізації транспортера як на верхівковій, так і на базолатеральній мембранах. 52 Встановлено також, що для експресії базолатеральної мембрани кількох мембранних білків необхідний PDZ-зв'язуючий мотив. Наприклад, рецептори ERBB, які відіграють вирішальну роль у морфогенезі та онкогенезі, взаємодіють з базолатеральним білком PDZ, який називається ERBIN, і вимагають PDZ-зв'язуючого мотиву для експресії базолатеральної мембрани. 38 ERBIN націлений на базолатеральну мембрану завдяки своєму багатому лейцином домену повторення. 53 Ефективна експресія базолатеральної мембрани ряду транспортерів, які взаємодіють з базолатеральним білком PDZ Lin-7, також вимагає інтактного сайту зв'язування PDZ (див. Нижче).

Пресинаптичне регулювання ліпринами

К. Міллер, Д. Ван Вактор, в Енциклопедії неврології, 2009

Ліпрін-α, GRIP та GluR2

GRIP - це білок, що містить мульти-PDZ-домен, який зв’язує ліпрін-α, а також рецептори і ліганди ефріну, а також член сімейства моторних білків кінезин-3 KIF1A. Пропоновано, щоб GRIP були посередниками транспорту глутаматних рецепторів, стабілізації рецепторів у межах постсинаптичної щільності та сортування інтерналізованих рецепторів. GRIP1 міститься в синаптичних препаратах та внутрішньоклітинних компартментах. Сюди входять передбачувані транспортні пухирці для рецепторів глутамату. Генетичний аналіз на мишах показує, що GRIP1 необхідний на ранніх етапах розвитку, оскільки нокаут GRIP1 є ембріональним летальним на 12-й день, і ембріони страждають від дефектів у формі з'єднання між дермою та епідермісом.

З огляду на вагомі докази того, що (1) ліпрін-α взаємодіє з GRIP, (2) DGRIP виявляється в м’язах, і (3) взаємодія між ліпріном-α та GRIP пов’язана з кластеризацією рецепторів глутамату, дивно, що порушення ліпріну-α не призводить до зменшення постсинаптичної чутливості (тобто амплітуди міні-збудливих потенціалів переходу). Тим не менше, оскільки повне врятування синаптичної функції може бути здійснено за допомогою селективної експресії ліпріну-α (SYD-2) у нейронах, можливо, що ліпрін-α може відігравати незначну роль у постсинаптичному функціонуванні у безхребетних, і більш важливу роль у синапсах хребетних.

М’язові дистрофії

Молекулярний патогенез

ZASP (Z-диск, альтернативно зрощений білок, що містить домен PDZ, генний продукт LDB3) є компонентом Z-диска. Відомі взаємодії з α-актиніном (див. Рисунок 16.1) (Selcen and Engel, 2005), з білками ALP і FATZ (Huang et al., 2003; Klaavuniemi et al., 2006), а також були показані з небулайтами та протеїнкіназою C (te Velthuis et al., 2007). ZASP є членом сімейства білків PDZ/LIM, які, серед іншого, беруть участь у динаміці актинів (te Velthuis et al., 2007). Більшість мутацій, що спричиняють дистальну дистрофію, знаходяться в екзоні 6. Ця область білка важлива для специфічних для скелетних м’язів ізоформ і містить збережений домен ZM, необхідний для зв’язування α-актиніну (Klaavuniemi et al., 2006). За допомогою імуногістохімії агрегації міофібрилярних білків у зразках м’язів пацієнтів виявляють більше відхилень від міотиліну, αB-кристаліну та десміну, ніж сам ZASP (Griggs et al., 2007). Таким чином, ZASP може забезпечити функцію лінійки для розташування цих інших компонентів Z-диска, і, можливо, це пов'язано з тим, що нокаутовані миші ZASP виявляють важкий фенотип, тоді як миші-нокаути міотиліну мають більш м'який фенотип (Zhou et al., 2001).