Центральний та периферійний внесок у вплив гіпертонії, пов’язаний із ожирінням, на ранніх термінах

Кафедра фармакології Мельбурнського університету, Парквілл, Вікторія 3010, Австралія

Кафедра біохімії та молекулярної біології, Університет Монаш, Клейтон, Вікторія 3800, Австралія

Кафедра фармакології, Університет Мельбурна, Парквілл, Вікторія 3010, Австралія

Кафедра фармакології Мельбурнського університету, Парквілл, Вікторія 3010, Австралія

Кафедра біохімії та молекулярної біології, Університет Монаш, Клейтон, Вікторія 3800, Австралія

Анотація

Серцево-судинний вплив ожиріння

Ожиріння є проблемою охорони здоров'я, що зростає на всіх континентах, і є основною проблемою охорони здоров'я. Хоча багато досліджень вказують на те, що ожиріння є основним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та смертності, зв'язок між ожирінням та гіпертонічною хворобою незрозуміла і може відображати генетичні, екологічні, гормональні та гемодинамічні фактори (Redon, 2001).

Як показано на рис. 1, інші циркулюючі гормони та медіатори, що виробляються жировою тканиною, можуть регулювати артеріальний тиск за допомогою модуляції судинного тонусу або внутрішньосудинного об'єму (Ліон та ін. 2003; Раджала і Шерер, 2003; Фрубек, 2004). Адипоцитокіни, такі як адипонектин, який знижується при ожирінні людини, інтерлейкін-6 (Il-6) та фактор некрозу пухлини α (TNF-α), що виділяються з жирової тканини, можуть сприяти дисфункції ендотелію, збільшуючи тим самим ризик атеросклерозу (Ліон та ін. 2003). Крім того, фермент 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (11β-HSD1) та ангіотензиноген експресуються жировою тканиною, і вони можуть відігравати ключову роль у серцево-судинному ризику, пов'язаному з вісцеральним ожирінням. 11β-HSD1 перетворює кортизон в його активну форму - кортизол. Трансгенні миші, які надмірно експресують 11β-HSD1 в жировій тканині, мають гіпертонію, що супроводжується накопиченням вісцерального жиру, а також резистентність до інсуліну та лептину (Масудзакі та ін. 2003).

Ожиріння пов'язане із змінами гормонів та медіаторів, отриманих з жирової тканини, що може впливати на артеріальний тиск (АТ) та судинну функцію Симпатична активація та дисфункція барорецепторів впливають на АТ. Лептин з жирової тканини, інсулін та ангіотензин II (AngII) можуть посилювати симпатичну активність, підвищуючи, таким чином, АТ. Вироблена з жиру 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (11β-HSD1) сприяє перетворенню кортизону в активний кортизол. Знижений адипонектин, вироблений з жиру, і підвищений інтерлейкін 6 (IL-6) та фактор некрозу пухлини α (TNF-α) сприяють атеросклерозу. Грелін може впливати на регуляцію АТ, оскільки було показано, що він чинить депресорний вплив на ЦНС.

Ожиріння у дорослих

Для того, щоб дослідити зв’язок між ожирінням та гіпертонією, наша лабораторія розробила смачні дієти з високим вмістом жиру для гризунів, які можна застосовувати в молодому віці, дозволяючи вивчити серцево-судинні/метаболічні наслідки добровільного перегодовування (Хансен та ін. 2001, 2004). Групи самців щурів, які відповідають вазі (200 г), отримували стандартну чау (12% калорій як жир) або надзвичайно смачну дієту у стилі кафетерію (що складається з доповненої чау-їжі, м’ясних пирогів, макаронних виробів та тістечок, 30% калорій як жир; Хансен та ін. 2004). За тваринами можна стежити протягом різних періодів дієтичного втручання (Hansen та ін. 2001, 2004). Вимірювання артеріального тиску за допомогою плетизмографії, а також зразки крові на венах хвоста проводяться через рівні проміжки часу. Хоча маса тіла, жирова маса та лептин у плазмі збільшуються незабаром після вживання дієти (Hansen & Morris, 2002), підвищення артеріального тиску стає очевидним лише через 10 тижнів або близько того. Рівні гіпоталамічної NPY знижувались при хронічному годуванні з високим вмістом жиру, і ми спостерігали значні негативні кореляційні зв'язки між загальним NPY гіпоталамусу та лептином у плазмі крові (Hansen & Morris, 2002).

Дитяче ожиріння

Дитяче ожиріння також зростає у всьому світі (Kohn & Booth, 2003; Slyper, 2004), а демографічні дані свідчать про те, що задіяні впливи навколишнього середовища, що діють на ранніх етапах життя. Дитяче ожиріння пов'язане з подальшою гіперліпідемією, непереносимістю глюкози та гіпертонією (Капріо та ін. 1996). Багатьом серцево-судинним наслідкам, що характеризують ожиріння у дорослих, передують відхилення, які починаються в дитинстві. Управління ожирінням серед дітей та його наслідками вимагає розуміння основних патофізіологічних змін ожиріння на ранніх стадіях. У гризунів зменшення розміру посліду після народження збільшує доступність їжі і використовується для вивчення наслідків раннього переїдання (Plagemann та ін. 1999). У наступному розділі ми описуємо дослідження з нашої лабораторії, в яких ми досліджували довгострокові метаболічні та серцево-судинні наслідки переїдання, що на сьогоднішній день мало вивчалося.

На додаток до вивчення хронічного впливу короткого періоду переїдання (за допомогою регулювання підстилки), ми також вивчили вплив постійного переїдання з народження, спричиненого малим розміром посліду, а також дієтою з високим вмістом жиру.

Моделювання ожиріння на початку захворювання

Регулювання посліду

Методи, що використовуються для моделювання раннього переїдання, показані на рис. 2. На 1-й день життя посліди щенят щурів регулювали на 3 (невеликий послід) або 12 чоловічих тварин (нормальний послід) подібної маси тіла, щоб викликати раннє постнатальне перегодовування або нормальне харчування відповідно. Тварини в малих послідах були значно важчими, ніж тварини в звичайних послідах до 14 дня (41,1 ± 0,8 проти 32,9 ± 0,5 г.,

Експериментальний протокол раннього вживання їжі Розміри посліду регулюються до 12 (контрольних) та 3 (недоїджених) цуценят на одну матір. Після відлучення щури мають і те, і інше ad libitum доступ до смачної дієти з високим вмістом жиру (30% калорій як жир) або стандартної дієти чау (12% калорій як жиру). Через регулярні проміжки часу вимірюють масу тіла, споживання їжі та артеріальний тиск, а також аналізують нейропептид Y гіпоталамуса, гормони плазми та медіатори, отримані з жиру.