Чи є кадмій причиною епідеміології раку підшлункової залози людини, біомаркери; Профілактика
Анотація
Мало відомо про етіологію раку підшлункової залози, яка є важливою причиною смертності від раку в розвинених країнах. Ми припускаємо, що вплив кадмію є причиною раку підшлункової залози. Кадмій - неістотний метал, який, як відомо, накопичується в підшлунковій залозі людини. Основні фактори ризику раку підшлункової залози (збільшення віку, куріння сигарет, проживання в Луїзіані та професії, пов’язані з металообробкою та пестицидами), пов’язані із збільшенням впливу кадмію. Наш метааналіз когорт з високим впливом кадмію також узгоджується з підвищеним ризиком раку підшлункової залози (стандартизований коефіцієнт смертності = 166; 95% довірчий інтервал, 98–280; P = 0,059). Кадмій може спричинити трансдиференціацію клітин підшлункової залози, посилює синтез ДНК підшлункової залози та посилює активацію онкогену. Таким чином, кадмій є правдоподібним канцерогеном підшлункової залози. Гіпотеза кадмію дає послідовне пояснення більшій частині описової епідеміології раку підшлункової залози та пропонує нові шляхи аналітичних досліджень.
Вступ
Рак підшлункової залози є важливою причиною смертності від раку в розвинених країнах і становить понад 28 000 смертей у США на рік. Рак підшлункової залози викликає мало специфічних симптомів на ранніх стадіях і зазвичай виявляється на запущеній та невиліковній стадії. Це сприяє тому, що рак підшлункової залози має найгірше виживання серед усіх основних видів раку; середня виживаність після постановки діагнозу менше 6 місяців, а менше 5% пацієнтів виживають 5 років (1, 2) .
Етіологія раку підшлункової залози неясна (огляди епідеміології див. У посиланнях 3, 4, 5). Рівень захворюваності на рак підшлункової залози зростає в геометричній прогресії з віком, починаючи з віку приблизно у віці 40 років, приблизно на 50% вищий серед чоловіків, ніж жінок, і вищий серед чорношкірих, ніж білий. Незважаючи на значні епідеміологічні дослідження, єдиним фактором ризику, який можна змінити, є куріння сигарет. Однак ідентичність канцерогену (ив) у сигаретному димі невідома. Виявлено небагато сильних професійних ризиків, хоча помірні ризики пов'язані з деякими галузями промисловості, включаючи металообробну промисловість та вплив пестицидів (6). Картування показників смертності США від раку підшлункової залози виявило суттєво підвищені показники на півдні Луїзіани (7), але причина цього скупчення залишається в основному незрозумілою.
Ми припускаємо, що вплив кадмію є причиною раку підшлункової залози. Цілі цього дослідження полягають у: (а) описі гіпотези кадмію щодо раку підшлункової залози; (b) перевірити гіпотезу, використовуючи наявні епідеміологічні дані; (c) переглянути дані, що свідчать про те, що кадмій є правдоподібним канцерогеном підшлункової залози; і (d) запропонувати нові напрямки для аналітичного дослідження. Перш ніж описувати гіпотезу про кадмій, ми розглянемо деякі токсикологічні властивості кадмію.
Токсикологічні властивості кадмію
Кадмій, атомний номер 48, - це м’який, сріблясто-білий метал, який в природі знаходиться на низьких рівнях у гірських породах та ґрунті. Кадмій використовується в різних галузях промисловості, наприклад, в нікель-кадмієвих батареях та гальванічних покриттях, як компонент у металургійних та паяльно-паяльних сплавах, у пігментах та як стабілізатор для пластику. Більша частина кадмію, виробленого в США, добувається під час виплавки інших металів, таких як цинк, свинець або мідь. Плавильні майданчики є основним джерелом забруднення кадмієм у повітрі. Іншими джерелами природного кадмію є спалення викопного палива та відходів та використання фосфорних добрив та шламу стічних вод (8, 9, 10, 11) .
Кадмій, який присутній у ґрунті внаслідок промислових викидів або підживлення, може вибірково поглинатися їстівними рослинами, виробляючи концентрацію кадмію у багато разів більше, ніж у навколишньому ґрунті (12). Подібним чином багато водних рослин біомагніфікують рівні кадмію в навколишній воді. Рівень кадмію в рибі, особливо молюсках і ракоподібних (наприклад, устриці, креветки, краби та раки), може бути значно підвищений (13). Більша частина кадмію у ракоподібних міститься в одному органі - гепатопанкреасі (14, 15, 16), який зазвичай споживається людиною. Наприклад, рослини, вирощені протягом 7 днів у 0,00224 кадмію на мільйон кадмію, годували червоними болотними раками в Луїзіані (Procambarus clarkii) протягом 14 днів. Накопичення кадмію в гепатопанкреатах збільшилось із 176,8 ppb на 0 день до 4657,6 ppb на 14 день (17). Рівень кадмію в їстівному крабі (раковий пагурус) може становити 30-50 частин на мільйон (18). За оцінками, споживання одного крабового прийому їжі на тиждень перевищує тимчасово допустимий прийом кадмію менше 500 мкг (19, 20) .
Їжа є основним джерелом кадмію для некурящих. Оцінки вживання в їжу кадмію у всьому світі коливаються від 10–40 мкг/день у незабруднених районах до декількох сотень мікрограмів у забруднених кадмієм регіонах. У США в середньому людина споживає приблизно 30 мкг кадмію на добу з їжею і поглинає 1–3 мкг з шлунково-кишкового тракту. Куріння є важливим джерелом впливу кадмію (21). Одна сигарета містить приблизно 1–2 мкг кадмію, а курці поглинають додатково 1–3 мкг кадмію/добу з дихальних шляхів3.
Більша частина кадмію в організмі пов’язана з металотіоїнами, низькомолекулярними білками, які функціонують у гомеостазі основних металів, наприклад, цинку (22, 23). Комплекс кадмій-металлотіоїн розподіляється по різних тканинах і органах і в кінцевому підсумку реабсорбується в канальцях нирок (24). Оскільки в організмі відсутній механізм виведення кадмію, кадмій накопичується в тканинах. Період напіввиведення кадмію в корі нирок становить 10–30 років. У людини найбільша кількість кадмію відкладається в нирках і печінці, а потім підшлунковій залозі та легенях.
У 1993 р. IARC класифікував сполуки кадмію та кадмію як відомі канцерогени людини (тобто сполуки категорії 1; посилання 25). Найпереконливіші дані про людину стосуються кадмію як канцерогену в легенях, що має неоднозначні докази в інших місцях [наприклад, передміхурова залоза (26) та нирки (27)]. Наскільки нам відомо, це перша доповідь, яка стверджує, що кадмій є причиною раку підшлункової залози людини.
Гіпотеза кадмію для раку підшлункової залози
Ми припускаємо, що багато відомих факторів ризику раку підшлункової залози зрозумілі з точки зору підвищеного впливу кадмію. Наприклад, зростаючий рівень захворюваності на рак підшлункової залози з віком зрозумілий, оскільки рівні кадмію не виявляються в підшлунковій залозі новонароджених і накопичуються з віком, досягаючи свого піку приблизно у віці 50 років (28) .
Підвищений ризик, пов'язаний з курінням, також зрозумілий і відповідає вмісту кадмію в сигаретах. Середній вміст кадмію в жирі курців у чотири рази перевищує вміст некурящих (29). Аутопсійні дослідження постійно демонструють, що підшлункова залоза курців містить приблизно вдвічі більше кадмію, ніж підшлункова залоза вікових некурящих (30, 31) .