Чи можемо ми змінити дієтичні макроелементи та полегшити мітохондріальну хворобу

Чи можемо ми змінити дієтичні макроелементи та полегшити мітохондріальну хворобу?

ТУАЛЕТ. Aw, N. A. Youngson та J. W. O. Ballard

Школа біотехнологій та біомолекулярних наук, Університет Нового Південного Уельсу, Сідней, Австралія

Анотація

Мітохондрії є важливим регулятором фізичної форми організму та ключовою органелою, що перетворює енергію. Потік енергії в еукаріотів передбачає перетворення макроелементів, утворюючи субстрати, які керують мітохондріальним диханням. Зміна відносного співвідношення харчових макроелементів може вплинути на гнучкість метаболізму та змінити продукцію мітохондріальних метаболітів, таких як активні форми кисню (АФК), які можуть впливати на функції мітохондрій та впливати на здоров’я організму. У цьому огляді ми описуємо відмінності у виведенні мітохондрій через дієтичний склад макроелементів у осіб з мутаціями комплексу I. Несинонімічні мутації в субодиницях мітохондріального комплексу I є поширеною причиною ранніх захворювань мітохондрій. Ми обговорюємо можливість маніпулювання співвідношеннями макроелементів як лікування деяких випадків легкої мітохондріальної дисфункції.

Вступ

Вплив дієти на функції мітохондрій було давнім питанням в біомедичній науці. Виявлення взаємодії між дієтою та мітохондріями може призвести до знахідного механізму поліпшення здоров'я людини і може дати уявлення про патофізіологію мітохондріальних захворювань 1. Мітохондріальні функції визначаються щільною координацією між мтДНК, ядерною ДНК та метаболічним станом клітин, на який діє великий дієта. Механічно дієта може впливати на функції мітохондрій різних гаплотипів мітохондрій 2,3. Таким чином, ми припускаємо, що функцію мітохондрій потрібно буде пов'язувати з дієтою, щоб забезпечити більш чітке розуміння специфічних мутацій мітохондріальних генів.

Субодиниці ланцюга електронного транспорту функціонують для перетворення енергії, що міститься в поживних речовинах, у високоенергетичні зв’язки АТФ за допомогою окисного фосфорилювання (OXPHOS). Енергію та субстрати, що керують мітохондріальним диханням, можна отримати або за допомогою гліколізу глюкози, бета-окислення жирних кислот або окислення амінокислот 4,5. Кінцеві продукти дихання мітохондрій різняться між цими субстратними джерелами, і ці відмінності можуть посилити або полегшити мітохондріальну хворобу. У цьому огляді ми оцінюємо можливість використання різних дієтичних макроелементів для лікування пацієнтів з мутаціями мітохондріального комплексу I.

Макроелементи впливають на гнучкість метаболізму

Клітини повинні адаптувати окислення палива (окислення амінокислот, гліколіз та бета-окислення) до наявності палива (вуглеводів, білків та жирів), і це відоме як “гнучкість метаболізму” 6. Гнучкість обміну речовин має вирішальне значення для адаптації організму до різних фізіологічних умов, дозволяючи організмам переходити від одного виду палива до іншого у відповідь на зміни в харчуванні. Регулювання гнучкості метаболізму є складним і включає компенсаторні механізми, включаючи антероградні (ядерний контроль функцій мітохондрій) та ретроградні (ядерні зміни у відповідь на сигнали мітохондрій) 7-9. Можливо, що метаболічна гнучкість в основному зумовлена субстратом, як це описано в циклі Рендла. Цикл Рендла - це біохімічний механізм, який точно налаштовує баланс між окисленням глюкози та жирних кислот у м’язах та жировій тканині. Цей цикл регулює вибір палива та адаптує попит та пропозицію субстрату в тканині 10 .

Нещодавно було запропоновано зміни у складі дієтичних макроелементів, щоб змінити місце розташування електронів, що надходять в ЕТС, і, можливо, вплинути на метаболізм мітохондрій. Наприклад, електрони, які потрапляють через Комплекс I, можуть генерувати в цілому 10 Н +, але лише шість Н + можуть генеруватися, коли електрони обходять Комплекс I і потрапляють через Комплекс II 4 (через наявність поживних речовин, склад дієти або комплекс I мутація). Ці відмінності в концентрації протонів, спричинені різними точками входу, впливатимуть на трансмембранний електрохімічний градієнт і врешті-решт впливатимуть на швидкість АТФ, що продукується комплексом V 2. У наступному розділі ми обговоримо вплив макроелементів на функції мітохондрій. Як модель ми вивчимо мутації комплексу I, щоб полегшити розуміння цих взаємодій макроелементів та мітохондрій ДНК.

Мутації комплексу I

Вплив харчового білка на мутації комплексу I

На сьогоднішній день лише кілька досліджень досліджували взаємозв'язок між макроелементами та мітохондріальними функціями. Дослідження дрозофіли показало, що мухи, що харчуються дієтою з високим співвідношенням білок: вуглеводи (Р: С), були пов'язані з вищою активністю цитратсинтази, яка є біомаркером вмісту мітохондрій 3. Крім того, було показано, що обмежений прийом незамінної амінокислоти метіоніну у щурів асоціюється із зменшенням вмісту мітохондрій, що супроводжується збільшенням функцій мітохондрій та зниженням окисного стресу 23-25. Дійсно, збільшене споживання метіоніну також збільшувало вироблення АФК у мітохондріях та окисне пошкодження ДНК мітохондрій у печінці щурів 26. Поєднуючи ці результати, це припускає, що споживання дієти з високим вмістом білка або певних амінокислот може збільшити АФК мітохондрій та вміст мітохондрій. Амінокислоти можуть генерувати АТФ лише мітохондріально залежно. Таким чином, більше АФК буде вироблятися, коли білки використовуються як основне паливо для виробництва енергії (рис. 1). Збільшення АФК призводить до посилення окисного стресу 27,28, який, як вважають, є основним фактором, що сприяє патогенезу деградації нейронів, пов’язаної з мітохондріальною хворобою 13,29, зниження фертильності 30 та діабету 31 .

Фігура 1: Вплив харчового білка на мутації комплексу I. I, II, III, IV та V позначали Комплекс I, Комплекс II, Комплекс III, Комплекс IV та Комплекс V відповідно. Цикл TCA генерує субстрати (NADH) для OXPHOS і використовує цей субстрат для підживлення дихання мітохондрій. Мітохондріальні комплекси збиратимуть електрони (синя лінія) із субстрату окислення та транспортуватимуть протони (червона лінія) у міжмембранний простір (пунктирна лінія). Мутації MtDNA в комплексі I (чорний хрест) знижують ефективність переносу електронів або транспорту протонів, що призводить до збільшення виробництва АФК (червоний вибуховий символ). У цьому випадку амінокислоти можуть генерувати АТФ лише мітохондріально залежно. Таким чином, більше АФК буде вироблятися, коли білки використовуються як основне паливо для виробництва енергії.

Клітинна концентрація кисню може також впливати на утворення АФК специфічним мітотипом. Як правило, менший вміст кисню генерує менше АФК, а більший вміст - більше АФК 32-34. Однак є приклади, коли утворення АФК запобігає або принаймні зменшує збільшення споживання кисню для зменшення клітинної концентрації кисню на 35-37. Ймовірно, мутації mtDNA, які спричиняють різницю в функціях мітохондрій, впливатимуть на швидкість споживання кисню 38, вироблення АТФ 39 і, отже, утворення АФК 39,40. Подальша робота над цими складовими ефектами буде важливою, якщо ці взаємодії слід повністю зрозуміти в питаннях здоров'я та хвороб.

Просто збільшення кількості мітохондрій в клітині для компенсації дисфункції не завжди є ефективною реакцією на мутації в генах мітохондрій. Для здорових мітохондрій підвищення регуляції вмісту мітохондрій спричинить невелику кількість продукції АФК, що може бути корисно для організму, оскільки для регуляції гомеостазу 41 необхідний низький рівень АФК. Однак збільшення вмісту мітохондрій може мати сильний вплив на організми, що містять мутації мтДНК 28. Наприклад, показано, що заміна His182Tyr у білку ND2 (частина комплексу I) у дрозофіли збільшує вироблення АФК у мітохондріях та погіршує вироблення енергії 3,17. Ця мутація ND2 індукує збільшення кількості копій мтДНК, але з компромісом із зменшеною тривалістю життя 16,17. Потенційно, регуляція нездорових мітохондрій забезпечить короткочасну користь для організму, але з часом може призвести до накопичення пошкоджень вільних радикалів з часом та індукувати клітинний цитотоксичний стрес. На підтвердження цього, недавнє дослідження на глистах показало, що дисфункція OXPHOS в мітохондріях призведе до активації розгорнутої мітохондріальної білкової реакції, розповсюдження шкідливих mtDNA та потенційно мітохондріальних захворювань 42 .