Чи знижує гіпоксія рівень метаболізму

Анотація

У деяких організмах і клітинах доступність кисню впливає на споживання кисню. У цьому огляді ми розглядаємо це явище гіпоксичного гіпометаболізму (ГГ), обговорюючи його особливості, механізми та наслідки. У дрібних ссавців та інших видів хребетних спостерігається "оксиконформізм", це регуляція швидкості метаболізму та температури тіла під час гіпоксії, що відчувається центральною нервовою системою. Менша маса тіла та холодніша температура навколишнього середовища сприяють високій швидкості метаболізму у ссавців. Саме цей гіперметаболічний стан пригнічується гіпоксією, що призводить до СН. Більші ссавці, включаючи людей, не виявляють HH. Тканини та клітини також демонструють зменшення дихання під час гіпоксії in vitro, навіть при рівні кисню, достатньому для окисного фосфорилювання мітохондрій. Механізми клітинного HH включають внутрішньоклітинні кисневі сенсори, включаючи фактори, що індукують гіпоксію, AMP-активовану протеїнкіназу (AMPK) та мітохондріальні активні форми кисню (ROS), які знижують регуляцію активності мітохондрій та використання АТФ. HH має глибокий вплив на серцево-судинну, дихальну та метаболічну фізіологію гризунів. Тому слід дотримуватися обережності при екстраполяції результатів досліджень гіпоксії на гризунах на фізіологію людини.

рівень

Передумови

Гіпоксія визначається як знижений вміст кисню (O2) в навколишньому середовищі або в організмі (1). Артеріальна гіпоксія виявляється O2-чутливими клітинами, розташованими переважно в тілі сонної артерії. Активація каротидних тіл стимулює гіпервентиляцію і активізує симпатичну нервову систему. Периферичні тканини також реагують на місцеві реакції на гіпоксію. Наприклад, судинна система скелетних м’язів розширюється, щоб забезпечити більший кровотік (2). Знижений вміст кисню в тканинах нирок і печінки посилює експресію еритропоетину, що призводить до підвищення гемоглобіну. Ангіогенез стимулюється факторами росту, такими як ендотеліальний фактор росту судин 1. Таким чином, гіпоксія активує кілька систем, що збільшують доставку О2.

Ще одним захистом від гіпоксії є зниження норми метаболізму/потреби в О2. В усьому світі тварин як хребетні, так і безхребетні можуть різко знизити швидкість метаболізму та температуру тіла (Tb) у відповідь на холод або зниження рівня O2. Гіпоксія знижує Tb як у ендотермічних (наприклад, ссавців), так і в ектотермних (наприклад, рептилій) хребетних (3). У зимових сплячих ссавців метаболізм може оборотно падати до 2% від базового обміну (BMR) (4, 5). Падіння швидкості метаболізму під час гіпоксії було визначено як “Гіпоксичний гіпометаболізм” Мортолою та співавт. на початку 1990-х (6). Цей гіпометаболічний стан зберігає запаси кисню (7) та захищає від ішемічної травми після зупинки серця (8). Прісноводні черепахи можуть виживати протягом місяців з мінімальним вмістом O2 під час зимової сплячки (9). У цьому огляді ми розглянемо особливості, механізми та наслідки гіпоксичного гіпометаболізму (ГГ) та гіпотермії, спричиненої гіпоксією.

Гіпоксичний гіпометаболізм

Відносно велика площа поверхні до маси тіла дрібних ссавців спричиняє значну тепловіддачу, що вимагає високого коефіцієнта коефіцієнта коефіцієнта відбиття, який швидко піднімається на кожен градус нижче рівня TNZ (21, 22). Фраппелл та ін. порівняв кількох новонароджених ссавців і виявив, що ссавці з вагою> 2 кг виявляють мінімальний рівень ВГ або гіпоксичну гіпотермію (23). Більші ссавці мають нижчий BMR, скоригований на вагу, знижену термочутливість, нижчий TNZ і притуплений підйом V ˙ O2 на градус нижче TNZ (24). TNZ людини лежить у діапазоні 18–22 ° C (одягнений) або 25–30 ° C (без одягу). TNZ мишей є

30–34 ° C. Таким чином, «кімнатна температура» (22 ° C) наближається до TNZ для одягнених людей, але значно менша за TNZ для мишей; швидкість метаболізму мишей, утримуваних при температурі 22 ° C, буде на 50% вище його BMR (13).

Механізми гіпоксичного гіпометаболізму

Особливості НГ та гіпотермії, спричиненої гіпоксією, були детально охарактеризовані, але основні механізми до кінця не вивчені. Зрозуміло, що HH не спричинений анаеробним метаболізмом або “кисневим боргом” (23), що свідчить про те, що HH є регульованим процесом. Тамакі та Накаяма показали, що преоптичні нейрони гіпоталамусу стають менш чутливими до температури у анестезованих щурів під впливом 10% O2 (25). Таттерсолл та Мілсом показали, що поріг активації гіпоталамусу до центрального охолодження знизився з 38 ° C у нормоксії до 28

Гіпоксичний гіпометаболізм на клітинному рівні

Вищезазначена дискусія була зосереджена на зменшенні V body O2 і Tb у цілому у відповідь на гіпоксію. Кисневий конформізм також відбувається на клітинному рівні (10). Нижче критичного аноксичного порогу загибель клітин настає, якщо доступність O2 не відповідає вимогам АТФ щодо Na-K-ATPases та каналів Ca 2+, що регулюються напругою. Клітини різних видів та органів демонструють різний рівень толерантності до аноксиї. Організми, що виявляють значну толерантність до гіпоксії, складаються з клітин, здатних пригнічувати активність іонно-рухових АТФаз - білкового насоса, що дозволяє іонам рухатися проти градієнта електрохімічного потенціалу через біологічні мембрани за рахунок гідролізу АТФ. Це явище називають "арештом каналу" (34). Тканини черепах і жаб (печінка, серце, мозок) можуть оборотно знизити частоту дихання на 75% протягом 30 хв після впливу аноксиї (10). Подібним чином гіпоксія може спричинити повну та оборотну зупинку дихання мітохондрій та синтез АТФ у клітинах печінки пірнаючих тюленів (35). Механізми зупинки каналу в толерантних до аноксії клітинах невідомі, але можуть включати накопичення аденозину як сигнальної молекули. Навпаки, клітини з оксирегуляторів не виявляють зменшення потреби в АТФ для підтримки градієнтів іонів (10).

Клітинне дихання зменшується навіть при помірно зниженому рівні O2 (1–3%), що значно перевищує поріг (V ˙ O2 після декількох годин впливу

10% O2 (37); серцеві міоцити курчат також виявляли HH та знижували скоротливість, що свідчить про зниження активності мітохондріального комплексу IV (38). У нормоксичних умовах клітинний V ˙ O2 у клітинах визначається факторами, включаючи швидкість синтезу, транспорту та утилізації АТФ (50%), надходження НАДН, що генерується потоком пірувату, та цикл трикарбонової кислоти (ТСА) (15–30%), протон витік (0–15%) та ланцюг електронного транспорту (ETC) (39). На ці процеси не впливає коротка гіпоксія, але протягом декількох годин потік вуглецю через ТСА та потік електронів через ЕТС зменшуються (36). Клітинний HH частково опосередковується завдяки стабілізації HIF-1α. HIF-1 зміщує метаболізм у бік гліколізу за допомогою регуляції численних гліколітичних генів (40, 41), явище, яке називається ефектом Пастера (42). HIF-1 активно пригнічує цикл TCA шляхом транс-активації гена, що кодує піруватдегідрогеназакіназу 1 (PDK1), яка інактивує піруватдегідрогеназу (PDH). PDH відповідає за перетворення пірувату в ацетил-КоА. Кінцевим результатом є шунтування пірувату в сторону від циклу ТСА у напрямку до гліколізу, а також падіння мітохондріального V ˙ O2 та збільшення внутрішньоклітинного напруження O2 (43, 44).