Цільове порушення гістамін H1-рецептора послаблює регулятивний вплив лептину на годування,

Анотація

Нейрони гістаміну, що походять з туберо-соскоподібного ядра заднього гіпоталамуса, дифузно проектуються в мозок для регулювання енергетичного гомеостазу (1,2). Показано, що нейрональний гістамін пригнічує споживання їжі за допомогою гістамінових H1-рецепторів (H1-Rs) у вентромедіальному гіпоталамусі (VMH) та паравентрикулярному ядрі (PVN) (3,4). Це також змінює терморегуляцію (5). Дефіцит енергії в мозку, тобто нервова глюкопривація, активує гістамінові нейрони в гіпоталамусі (6) і посилює глікогеноліз у мозку (7). Нейрони гістаміну стимулюють симпатичну нервову систему до посилення ліполізу в жировій тканині (8,9).

порушення

Нещодавно було продемонстровано, що лептин, продукт гена ob (10), сприяє обміну гістаміну, впливаючи на процес транскрипції утворення гістидину декарбоксилази або вивільнення гістаміну як такого (11). Крім того, концентрація або швидкість обороту гіпоталамічного гістаміну була знижена у мишей, що мають дефіцит лептину ob/ob та мутації рецепторів лептину db/db, але вона була збільшена у людей, що страждають ожирінням, спричинених дієтою (11). Лептин регулює метаболічну ефективність і надає аноректичну дію (12,13,14) за допомогою своїх рецепторів довгої форми гіпоталамусу, в VMH, дорсомедіальному гіпоталамусі, дугоподібному ядрі та вентральному премміллярному ядрі (15,16,17). VMH, PVN і дугоподібне ядро ​​відомі як контрольні центри апетиту і отримують проекції від нейронів гістаміну (3,4,18,19).

З точки зору енергетичного метаболізму, сімейство роз'єднаних білків (UCP) відіграє важливу роль в енергетичному гомеостазі (20, 21, 22). Експресія генів цих білків регулюється гуморальними та нейрональними факторами (23,24,25,26,27,28). Центральне введення гіперрегульованої експресії лептину з сімейства UCP (28). Ці висновки дозволяють припустити, що передача сигналу між нейронами лептину та гістаміну може брати участь у центральній регуляції сімейства UCP.

Зростаюча кількість швидко прогресуючої інформації про функціональні ролі гістамінових нейронів разом з їх центральними сигнальними шляхами узгоджується з концепцією, згідно з якою гіпоталамічні гістамінові нейрони, швидше за все, сприяють центральному регулюванню енергетичного балансу, керованого лептином. Щоб вирішити цю проблему, ми висунули гіпотезу, що нокаутування H1-R (H1KO) може порушити сигнальні сигнали лептину, починаючи від експресії нейропептидів гіпоталамуса і до сімейства UCP та гена ob. Метою цього дослідження було вивчити суттєву роль H1-R у регуляції споживання їжі та експресії UCP.

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ

Тварини. Зрілі самці мишей C57Bl/6J (Seac Yoshitomi, Фукуока, Японія) та мишей H1KO (Університет Кюсю, Фукуока, Японія) у віці 0-30 тижнів були поміщені в кімнату, щодня освітлену з 0700 до 1900 (12: 12). h цикл світло-темно) при температурі 21 ± 1 ° C і вологості 55 ± 5%. Мишам був наданий доступ до стандартної порошкоподібної їжі для мишей (CLEA Японія, Токіо, Японія) та водопровідної води за бажанням. Щоденне споживання їжі та вага тіла мишей вимірювали о 0800. Вимірювання контролювали принаймні за 7 днів до кожного експерименту. Тварин, яких використовували, обробляли відповідно до Керівних принципів догляду та використання лабораторних тварин Оітського медичного університету.

Виробництво та постачання мишей H1KO. Самців та самок мишей H1KO утримували для зворотного схрещування в Медичному інституті біорегуляції (Університет Кюсю). Про методи, що використовуються для отримання цих мишей, детально повідомляється в інших місцях (29). Зворотне схрещування гомозиготних мишей H1R -/- із штамом C57Bl/6J протягом п’яти поколінь призвело до того, що тут використовувались початкові вроджені миші N4 трьох генотипів (H1R -/-, H1R +/-, H1R +/+). Усі генотипи були підтверджені за допомогою Саузерн-блот. Загалом у віці 28 днів було проаналізовано 178 нащадків гетерозиготних самців та самок на генотип. Спостерігався такий розподіл: +/+, n = 42; +/-, n = 90; -/-, n = 46. Ці результати повністю відповідають очікуваному співвідношенню 1: 2: 1, вказуючи на те, що дефіцит H1-R не впливає негативно на життєздатність до або після пологів.