Цитрулінемія типу 1 - NORD (Національна організація з рідкісних розладів)

Цитрулінемія 1 типу

NORD з вдячністю вдячний Джес Г. Тоен, доктору медичних наук, директору лабораторії біохімічної генетики, активному професору почесного професора педіатрії Університету Мічигану, за допомогу у підготовці цього звіту.

Синоніми цитрулінемії типу 1

дефіцит аргініносукцинату синтетази
дефіцит синтетази аргініноянтарної кислоти
Дефіцит СКУ
цитрулінемія, класика
CTLN1

Загальна дискусія

Цитрулінемія I типу (CTLN1) - рідкісне аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, яке включає гостру (класичну) форму новонароджених, легку форму пізнього початку, форму, яка починається під час або після вагітності, та безсимптомну форму.

CTLN1 спричинений дефіцитом або відсутністю ферменту аргініносукцинат-синтетази (ASS). ASS є одним із шести ферментів, які відіграють певну роль у виведенні азоту з організму - процес, відомий як цикл сечовини. Нестача цього ферменту призводить до надмірного накопичення азоту у вигляді аміаку (гіперамонемія) у крові та всіх рідинах організму.

Немовлята з класичною формою можуть відчувати блювоту, відмову від їжі, прогресуючу млявість та прояви ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску. Своєчасне лікування може продовжити виживання, але неврологічний дефіцит зазвичай присутній. Перебіг пізньо початої форми іноді є легшим, але епізоди гіперамонемії подібні до класичної форми.

Ознаки та симптоми

Ступінь тяжкості CTLN1 залежить від пацієнта. Класична форма, що характеризується глибокою відсутністю активності ферменту ASS, проявляється симптомами незабаром після народження (неонатальний період). Більш легка форма розладу, яка характеризується частковою відсутністю ферменту ASS, вражає деяких немовлят пізніше під час дитинства або дитинства.

Симптоми CTLN1 спричинені накопиченням аміаку в крові та лікворі (лікворі). Класична форма виникає протягом 24-72 годин після народження, як правило, після білкового годування і спочатку характеризується відмовою від їжі, млявістю, відсутністю апетиту, блювотою та дратівливістю. У постраждалих немовлят також можуть спостерігатися судоми, зниження м’язового тонусу (гіпотонія), дихальний дистрес, накопичення рідини в мозку (набряк мозку) та печінкова недостатність.

Якщо його не лікувати, CTLN1 може перерости у кому через високий рівень аміаку в лікворі (гіперамоніємічна кома). Неврологічні відхилення, включаючи відставання в розвитку, інтелектуальні вади та дитячий церебральний параліч, можуть виникати і бути більш важкими у немовлят, які перебувають у гіперамоніємічній комі більше трьох днів. Підвищений внутрішньочерепний тиск може призвести до підвищення тонусу м’язів, спастичності, ненормальних рефлекторних рухів стопи (клонуса щиколотки) та судом. Якщо його не лікувати, це призведе до ускладнень, що загрожують життю.

У деяких пацієнтів, у тому числі з частковою недостатністю ферменту, початок розладу може наступити лише пізніше в період дитинства або дитинства. Симптоми можуть включати нездатність рости та набирати вагу відповідно до очікуваних темпів (відмова від процвітання), уникнення їжі з високим вмістом білка, нездатність координувати довільні рухи (атаксія), прогресуюча млявість та блювота. Немовлята з легкою формою можуть чергувати періоди оздоровлення та гіперамонемію. У немовлят та дітей із цією формою CTLN1 також може розвинутися гіперамоніємічна кома та ускладнення, що загрожують життю.

Інша форма CTLN1 зустрічається під час і після вагітності. У постраждалих жінок можуть спостерігатися повторні епізоди блювоти, млявості, судом, сплутаності свідомості, галюцинацій та потенційної коми. Зміни поведінки можуть також відбуватися, включаючи маніакальні епізоди та психози. У постраждалих жінок також може накопичуватися рідина в мозку (набряк мозку).

Деякі люди з CTLN1 не відчувають симптомів або гіперамонемії. Основа для цих більш м’яких варіантів не встановлена.

Причини

CTLN1 викликаний мутаціями гена ASS1, який відповідає за вироблення ферменту аргініносукцинат синтетази (ASS). Симптоми CTLN1 розвиваються через дефіцит цього ферменту, необхідного для детоксикації аміаку в організмі. Відсутність належного видалення аміаку шляхом синтезу сечовини призводить до аномального накопичення аміаку в крові (гіперамонемія).

CTLN1 успадковується як аутосомно-рецесивний генетичний стан. Рецесивні генетичні розлади виникають, коли людина успадковує дві копії аномального гена за однією ознакою, по одній від кожного з батьків. Якщо людина отримує один нормальний ген і один ген для захворювання, людина буде носієм захворювання, але зазвичай не проявляє симптомів. Ризик для обох батьків-носіїв передати дефектний ген і мати уражену дитину становить 25% з кожною вагітністю. Ризик мати дитину, яка є носієм, як батьки, становить 50% з кожною вагітністю. Шанс для дитини отримати нормальні гени від обох батьків і бути генетично нормальним для цієї особливості становить 25%. Ризик однаковий для чоловіків та жінок.

Усі особини мають 4-5 аномальних генів. Батьки, які є найближчими родичами (спорідненими), мають більше шансів, ніж батьки, що не мають споріднених стосунків, нести один і той же аномальний ген, що збільшує ризик мати дітей з рецесивним генетичним розладом.

Постраждале населення

CTLN1 зустрічається приблизно в 1/57000 пологів.

Супутні розлади

Симптоми таких розладів можуть бути подібними до симптомів цитрулінемії типу 1. Порівняння можуть бути корисними для диференціальної діагностики:

Порушення циклу сечовини - це група рідкісних розладів, що впливають на цикл сечовини, низка біохімічних процесів, при яких відпрацьований азот перетворюється в сечовину і виводиться з організму за допомогою сечі. Аміак є відходом білкового обміну. Симптоми всіх порушень циклу сечовини різняться за ступенем тяжкості і є наслідком надмірного накопичення аміаку в крові та тканинах організму (гіперамонемія). Загальні симптоми включають відсутність апетиту, блювоту, сонливість, судоми, непереносимість білка та/або кому. У деяких випадках печінка може бути аномально збільшена (гепатомегалія). У важких випадках нерідко виникають ускладнення, що загрожують життю. Окрім цитрулінемії, іншими порушеннями циклу сечовини є: дефіцит карбамілфосфатсинтетази (CPS); дефіцит ліази аргініноянтарної кислоти; дефіцит орнітин-транскарбамілази (OTC); дефіцит аргінази та дефіцит N-ацетилглутаматсинтетази (NAGS). (Для отримання додаткової інформації про ці розлади виберіть конкретну назву розладу як пошукові терміни в Базі даних про рідкісні захворювання.)

Органічні ацидемії - це рідкісна група спадкових метаболічних розладів, що характеризуються дефіцитом певних ферментів, необхідних для розщеплення (метаболізму) хімічних “будівельних блоків” (амінокислот) певних білків. Нездатність розщеплювати амінокислоти призводить до надмірного накопичення кислот у крові. Симптоми можуть включати аномально знижений м’язовий тонус (гіпотонія), погане годування, блювота, млявість та судоми. Якщо їх не лікувати, органічні ацидемії можуть перерости у кому та ускладнення, що загрожують життю. Ці порушення мають генетичне походження і впливають на цикл сечовини як вторинне явище.