CReM - хімічно обгрунтована мутаційна система для формування структури SpringerLink
Анотація
Генератори конструкцій широко використовуються в проектних дослідженнях de novo, і їх ефективність суттєво впливає на результат. Підходи, засновані на моделях глибокого навчання та звичайних підходах на основі атомів, можуть призвести до недійсних структур і не вирішити їх синтетичні питання доцільності. З іншого боку, традиційні підходи, засновані на реакціях, призводять до синтетично здійсненних сполук, але новизна та різноманітність отриманих сполук можуть бути обмеженими. Підходи, засновані на фрагментах, можуть забезпечити як кращу новизну, так і різноманітність утворених сполук, але питання синтетичної складності утвореної структури раніше явно не розглядався. Тут ми розробили нову структуру формування фрагментних структур, яка за своєю конструкцією дає хімічно допустимі структури та забезпечує гнучкий контроль за різноманітністю, новизною, синтетичною складністю та хемотипами генерованих сполук. Фреймворк був реалізований як модуль Python з відкритим кодом і може бути використаний для створення власних робочих процесів для дослідження хімічного простору.
Вступ
Наркотичний хімічний простір надзвичайно величезний - його розмір оцінюється в
10 33 сполуки [1]. Найближчим часом буде неможливо перелічити цей простір або здійснити будь-який вичерпний пошук. Тому методи та стратегії дослідження цього простору ефективно привертають яскравий дослідницький інтерес. Однією з популярних стратегій є de novo design - модельоване покоління нових хімічних структур з перспективними прогнозованими властивостями [2, 3]. Існують дві основні стратегії генерації структур: (i) ітераційна генерація структур відповідно до прогнозів моделей та (ii) генерація структур, що мають бажаний набір властивостей безпосередньо за допомогою моделей машинного навчання (ML) (наприклад, зворотний QSAR або генеративні нейронні мережі).
Перша стратегія широко використовується, і багато досліджень описують різні схеми впровадження [4,5,6,7,8,9]. Загальний робочий процес включає: (i) генерацію або вибір вихідних структур, (ii) оцінку генерованих структур за моделлю (моделями) (QSAR, док-станція, фармакофори тощо), (iii) вибір найбільш перспективних кандидатів, ( iv) створення нових структур на основі вибраних та повернення до етапу (ii). Цю процедуру повторюють до утворення сполук з бажаними властивостями. У цьому випадку етапи генерації структури та оцінки властивостей розділяються. Отже, можна використовувати будь-яку комбінацію підходів до створення структур та у моделях кремнію для прогнозування властивостей сполук. Ми можемо розділити традиційні підходи на три групи: генератори структур на основі атомів, фрагментів та реакцій, кожен із яких має свої переваги та проблеми (табл. 1).
Підходи на основі атомів представляють методи "ab initio" серед генераторів структур і використовують прості правила, такі як "додавати/видаляти/замінювати атом/зв'язок", щоб модифікувати вхідні структури та генерувати нові [10]. Теоретично, має бути можливо створити всі можливі структури, використовуючи ці правила, що може призвести до високої новизни та різноманітності перелічених структур. Однак буде потрібно багато етапів генерації, що призведе до комбінаторного вибуху. Тому підходи на основі атомів більше підходять для систематичного дослідження місцевого хімічного простору. Хімічну валідність слід додатково контролювати під час формування конструкції, щоб уникнути помилкових структурних змін. Однак головним питанням атомних підходів є синтетична доцільність, яку неможливо контролювати в процесі генерації і може призвести до синтетично менш доступних структур. Наскільки нам відомо, існує лише одна реалізація генератора на основі атомів - Molpher [10].