Дієтичні втручання для обмеження росту плода - терапевтичний потенціал дієтичної нітрату

Елізабет Коттрелл

1 Школа медичних наук, факультет біології, медицини та охорони здоров'я, Університет Манчестера, лікарня Сент-Мері, M13 9WL, Великобританія,

Тереза Тропея

Лора Ормешер

Сьюзен Грінвуд

Марк Уерінг

Едвард Джонстон

Дженні Майерс

Колін Сіблі

Анотація

Скорочення

Вступ

Обмеження росту плода (FGR), неспроможність плода досягти свого генетичного потенціалу росту, зачіпає близько 5% вагітностей (Bamfo & Odibo, 2011) і несе значні ризики як з точки зору короткочасного виживання, так і довготривалого потомства здоров'я. Частота мертвонародження зростає в 4 рази при вагітності FGR (Gardosi et al. 2013), а також збільшується рівень новонародженої смертності та захворюваності (McIntire et al. 1999). Крім того, існують значні ризики протягом життя, пов’язані з народженням маленьких; у цих немовлят частіше розвиваються метаболічні захворювання та порушення поведінки у дорослому житті порівняно з немовлятами в межах нормальної ваги при народженні (Barker, 2006). Незважаючи на ці ризики, в даний час лікування ФГР не існує, і передчасні пологи залишаються єдиним варіантом. Фармацевтична промисловість не інвестувала у розробку методів лікування ускладнень вагітності, принаймні частково через потенційні ризики токсичності для плода (Fisk & Atun, 2008). Таким чином, існує чітка потреба у визначенні терапевтичних підходів, які можуть посилити ріст плоду безпечним та ефективним способом.

Значення материнської дієти для росту плода

Окрім дефіциту мікроелементів, дієти матері з високим вмістом рафінованих або оброблених продуктів харчування пов'язані з поганими результатами вагітності (Brantsaeter et al. 2009). Механістична основа цих асоціацій в даний час недостатньо вивчена. Однак моделі на тваринах, що використовують матеріальні маніпуляції з дітьми, щоб викликати FGR та інші ускладнення вагітності, включаючи годування з високим вмістом жиру та цукру (Sferruzzi-Perri et al. 2013), обмеження калорій (Lederman & Rosso, 1980) та дефіцит макро- або мікроелементів (Cottrell та ін., 2012; Liu та ін., 2013), внесли значний внесок у наше розуміння шляхів, за допомогою яких погана дієта матері може впливати на здоров’я матері, розвиток плаценти та ріст плоду. І навпаки, дієти з високим вмістом овочів та фруктів (Brantsaeter et al. 2009) та пробіотичні продукти (Brantsaeter et al. 2011) були пов’язані зі зниженням ризику FGR та інших ускладнень вагітності, які, можливо, частково пов’язані із забезпеченням мікроелементами але також потенційно через інші біоактивні сполуки, про що більш детально обговорюється нижче.

Порушення функції матко-плацентарних судин при ФГР

Незважаючи на те, що механізми, що лежать в основі ФГР, до кінця не зрозумілі, постійно виявляється, що порушені функції матково-плацентарної судини та кровотік (Kingdom et al. 1997; Shibata et al. 2008; Ghosh & Gudmundsson, 2009). Кілька рядків доказів свідчать про те, що ці порушення можуть виникнути через зменшену інвазію трофобластів та погану плацентацію на ранніх термінах вагітності, що призводить до збільшення судинного опору та зменшення кровотоку через плаценту (Chaddha et al. 2004). В результаті виникає пошкодження плаценти, спричинене ішемією – реперфузією та/або збільшенням продуктивності активних форм кисню (АФК), і здатність плаценти до обміну поживними речовинами та газами зменшується.

Оксид азоту (NO) вирішально бере участь у підтримці маточно-плацентарної судинної системи із низьким опором/високим потоком у здорових вагітностях (Poston et al. 1995; Kublickiene et al. 1997), а зниження біодоступності NO пов'язано з FGR у людей (Casanello & Sobrevia, 2002; Schiessl et al. 2006; Krause et al. 2013). Ендогенно NO отримується в результаті окислення амінокислоти l-аргініну ферментами оксиду азоту синтази (NOS), з яких існує три ізоформи (нейронна, індукована та ендотеліальна; nNOS, iNOS та eNOS відповідно). Під час вагітності спостерігається помітна регуляція вироблення NO у матері як через nNOS, так і через eNOS у судинних тканинах (Xu et al. 1996). У фетоплацентарних тканинах NO, що походить від eNOS, відіграє вирішальну роль протягом усієї вагітності, беручи участь в імплантації, плацентарному ангіогенезі та регуляції тонусу судин фетоплаценти (Krause et al. 2011). На моделях на тваринах було показано, що експериментальне пригнічення ендогенного синтезу NO (шляхом фармакологічних або генетичних маніпуляцій) призводить до зменшення маточно-плацентарного кровотоку та спричинює FGR (Molnar et al. 1994; Salas et al. 1995; Kulandavelu et al. 2006, 2012, 2013). З огляду на цю центральну роль NO під час вагітності, протягом останніх 20 років було зроблено значні зусилля, спрямовані на посилення вироблення NO та/або передачу сигналів в акушерських дослідженнях.

Підходи до цільового шляху NO

Оксид азоту (утворюється з ендогенних шляхів NOS або за рахунок відновлення дієтичної нітрату) пов'язує групу протеза гема на sGC для активації ферменту, що призводить до синтезу другого cGMP-месенджера. Підвищений внутрішньоклітинний цГМФ в кінцевому підсумку призводить до гіперполяризації та розширення судин гладком’язових клітин. Діяльність за цим шляхом послаблюється діями PDE ‐ 5, що погіршує цГМФ. Такі агенти, як силденафіл цитрат, який інгібує фермент PDE ‐ 5, можуть посилювати сигналізацію NO – cGMP, продовжуючи підвищення рівня внутрішньоклітинного cGMP.